Principi attivi più efficaci grazie a minuscoli anelli
Un nuovo processo chimico risolve vecchi problemi
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Una piccola modifica in una molecola può fare una grande differenza nel modo in cui essa si comporta all’interno del corpo umano. I ricercatori dell’Università di Vienna, del Centro di Ricerca CeMM per la Medicina Molecolare dell’Accademia Austriaca delle Scienze e dell’Università di Medicina di Vienna hanno ora sviluppato un metodo semplice e versatile per sintetizzare i cosiddetti “aminociclopropani” – composti basati su minuscole strutture triangolari – al fine di ottimizzare le proprietà delle molecole biologicamente attive e dei futuri candidati farmaci. Il loro nuovo metodo, pubblicato su *Angewandte Chemie*, non solo aggira diverse limitazioni degli approcci convenzionali, ma rende anche più facile sfruttare questi triangoli.
I ciclopropani sono gli anelli più piccoli della chimica organica. Tre atomi di carbonio sono uniti in un triangolo, creando una struttura compatta e insolitamente deformata. Nonostante – o in parte proprio a causa di – questa geometria insolita, i ciclopropani si trovano in molti prodotti naturali biologicamente attivi e hanno importanti applicazioni in medicina e nella scoperta di nuovi farmaci, dagli antidepressivi agli antibiotici e alla ricerca antivirale.
Collegando questi triangoli di carbonio a un’ammina, un gruppo funzionale con un atomo di azoto al centro, si ottengono gli aminociclopropani. Essi rivestono particolare interesse nella ricerca farmaceutica poiché possono essere utilizzati per sostituire un’altra sottostruttura comunemente presente nelle molecole dei farmaci: le α,α-gem-dimetilammine (composti in cui il triangolo dell’aminociclopropano è “aperto” grazie alla disconnessione di uno dei suoi lati).
Tali sostituti molecolari, che assomigliano a una parte esistente di un farmaco ma possono alterarne proprietà importanti quali l’attività biologica e la stabilità metabolica, sono definiti bioisosteri e hanno dimostrato effetti benefici in innumerevoli casi.
Un nuovo metodo evita i vecchi problemi
Gli aminociclopropani sono quindi elementi costitutivi interessanti per la scoperta di farmaci. Ma la loro sintesi può risultare difficile: gli approcci consolidati possono richiedere sostanze chimiche altamente reattive, reagenti metallici, molteplici fasi sintetiche o materiali di partenza che sono essi stessi difficili da preparare; questi percorsi richiedono inoltre tipicamente configurazioni rigorosamente prive di aria e acqua. Inoltre, tali condizioni estreme limitano la presenza di altri gruppi chimici nella molecola durante la reazione. Ciò assume particolare rilevanza nella chimica medicinale, dove i ricercatori devono spesso modificare molecole già complesse senza alterarne il resto della struttura.
Il gruppo di ricerca di Nuno Maulide, professore di sintesi organica all’Università di Vienna e ricercatore principale aggiunto presso il CeMM, ha introdotto un nuovo metodo per la produzione di aminociclopropani in condizioni eccezionalmente blande: In una cosiddetta “idroaminoalchilazione”, hanno utilizzato un materiale di partenza facilmente reperibile e stabile in laboratorio noto come emiaminale. Per molti substrati, è sufficiente sciogliere questo composto nel solvente appropriato per avviare la reazione a temperatura ambiente – senza la necessità di escludere rigorosamente aria o umidità.
I ricercatori sono riusciti a produrre aminociclopropani contenenti gruppi alcolici non protetti, gruppi carbonilici e ftalimidi – tutti gruppi funzionali che pongono problemi significativi per gli approcci consolidati. Il metodo ha funzionato anche su una molecola strutturalmente complessa derivata dall’ormone estrone. In un esperimento, la reazione è stata scalata a oltre 1 grammo in un unico ciclo, garantendo comunque un’eccellente resa dell’84%.
Semplicità, flessibilità e applicazione
La reazione chimica potrebbe essere eseguita anche con alchini, ampliando la gamma di molecole producibili. I ricercatori hanno fatto un ulteriore passo avanti sviluppando una versione della reazione in un unico recipiente con tre componenti. Invece di preparare e isolare separatamente il suddetto emiaminale chiave, i componenti necessari possono essere semplicemente riuniti in un unico processo utilizzando materiali di partenza economici e disponibili in commercio.
Per la ricerca farmaceutica, tale flessibilità è fondamentale. La scoperta di nuovi farmaci comporta spesso la sintesi e la sperimentazione di numerose molecole strettamente correlate. I metodi sintetici in grado di tollerare una maggiore funzionalità chimica possono consentire agli scienziati di accedere a strutture molecolari che altrimenti sarebbero difficili o dispendiose in termini di tempo, e quindi costose, da esplorare.
Come prova di concetto, i ricercatori hanno utilizzato la loro tecnica chimica per preparare un parente molecolare stretto della fentermina, uno stimolante simile all’anfetamina noto per interagire con i trasportatori dei neurotrasmettitori. È degno di nota il fatto che la sostituzione della suddetta α,α-gem-dimetilammina, una piccola caratteristica strutturale della fentermina, con una ciclopropilammina triangolare abbia mantenuto l’attività su due importanti trasportatori, sopprimendo al contempo il rilascio di dopamina attraverso il trasportatore della dopamina – una proprietà che è stata associata a una riduzione del rischio di dipendenza.
Esplorare nuovi territori alla ricerca di nuove proprietà
«Non solo siamo riusciti a dimostrare che tali triangoli molecolari possono essere realizzati in modo rapido e semplice utilizzando condizioni blande, ma il nostro lavoro dimostra come la sostituzione di un elemento strutturale con un aminociclopropano possa alterare in modo sostanziale il comportamento biologico di una molecola senza eliminarne l’attività desiderata. Ciò rende il presente studio una pietra miliare molto importante in questo campo”, sintetizza Nuno Maulide, autore corrispondente dello studio.
«La moderna scoperta di farmaci consiste spesso nel trovare il giusto equilibrio. Una molecola può interagire fortemente con il bersaglio biologico previsto, ma presentare anche proprietà indesiderate», afferma Konstantin Günther, coautore principale dello studio. «I chimici medicinali hanno quindi bisogno di strumenti per apportare modifiche strutturali sistematiche e verificare se è possibile mantenere gli effetti utili riducendo al contempo quelli indesiderati».
«I bioisosteri costituiscono una parte importante di tale cassetta degli attrezzi. Consentono ai chimici di sostituire una caratteristica molecolare con un’altra che occupa uno spazio chimico simile ma si comporta in modo diverso sotto altri aspetti», spiega Gwyndaf Oliver, anch’egli coautore principale dello studio. «La nuova ricerca fornisce sia un metodo pratico per sintetizzare gli aminociclopropani sia una prima dimostrazione del motivo per cui gli scienziati potrebbero volerli sintetizzare».
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