I trasportatori di RNA progettati dall'intelligenza artificiale superano le nanoparticelle lipidiche in termini di efficienza
È previsto uno spin-off per portare la tecnologia alla fase applicativa
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I ricercatori dell’Helmholtz di Monaco e dell’Università Tecnica di Monaco (TUM) hanno sviluppato i “Synthetic Transfer Vehicles” (STV), una classe completamente nuova di trasportatori di RNA. A tal fine, hanno combinato elementi costitutivi proteici presenti in natura con strutture proteiche sintetiche progettate utilizzando l’intelligenza artificiale generativa. Uno screening sistematico ha identificato l’STV-C8 come il candidato più efficiente: nelle colture cellulari, esso trasporta l’RNA in modo molto più efficiente rispetto alle nanoparticelle lipidiche testate e può essere adattato a diversi carichi di RNA e a diverse cellule bersaglio. Nei modelli animali, il team ha dimostrato che il sistema funziona anche in un organismo vivente.
Le terapie basate sull’RNA utilizzano l’RNA come modello che consente alle cellule di produrre proteine specifiche, comprese quelle in grado di modificare con precisione i geni. Affinché ciò avvenga, l’RNA deve raggiungere l’interno della cellula intatto. I sistemi di somministrazione attualmente utilizzati a questo scopo includono veicoli di origine virale e nanoparticelle lipidiche, minuscole particelle costituite da molecole simili ai lipidi. Entrambi gli approcci presentano dei limiti. I ricercatori stanno quindi lavorando a nuovi meccanismi in grado di trasportare l’RNA nelle cellule in modo più efficiente e, in futuro, più selettivo.
I gruppi di ricerca dell’Istituto di Ricerca sulle Cellule Staminali (ISF) e dell’Istituto di Genetica dello Sviluppo (IDG) presso l’Helmholtz di Monaco e la TUM hanno ora costruito da zero un trasportatore di RNA. I ricercatori hanno combinato elementi funzionali proteici con una proteina strutturale progettata utilizzando l’intelligenza artificiale generativa. Questa proteina costituisce l’impalcatura del veicolo ed è in grado di assumere forme che non si riscontrano in natura. «Non volevamo ricreare la natura, ma progettare nuove strutture per un compito specifico: il trasporto efficiente dell’RNA», afferma il dott. Christoph Gruber, capogruppo presso l’ISF e co-primo autore dello studio.
Il team ha testato più di cento varianti. Sorprendentemente, le strutture proteiche con geometrie non naturali hanno dato risultati particolarmente buoni. STV-C8 si è rivelata la più efficiente. «Il fatto che una struttura che differisce in modo così marcato dai capsidi virali naturali funzioni particolarmente bene è stata per noi una scoperta fondamentale», afferma la dott.ssa Maren Kirstin Schuhmacher, ricercatrice post-dottorato presso l’ISF e anch’essa coautrice principale. «Ciò dimostra il potenziale dell’utilizzo dell’intelligenza artificiale per espandere sistematicamente lo spazio di progettazione delle proteine».
In coltura cellulare, STV-C8 ha trasportato l’RNA nelle cellule bersaglio in modo molto più efficiente rispetto alle particelle virus-simili e alle nanoparticelle lipidiche testate. Rispetto alle nanoparticelle lipidiche, il suo tasso di trasfezione era notevolmente superiore; per ottenere una produzione proteica comparabile, STV-C8 ha richiesto una quantità di RNA notevolmente inferiore. Il sistema potrebbe inoltre essere caricato con diversi carichi di RNA e indirizzato verso specifiche cellule bersaglio. «Questa modularità è particolarmente importante per noi perché ci permette di adattare il trasportatore a diverse applicazioni e cellule bersaglio», afferma il dottor Florian Giesert, responsabile del gruppo Gene Editing presso l’ISF.
Il team ha verificato se l’approccio funzionasse anche in un organismo vivente utilizzando modelli animali. A seguito della somministrazione endovenosa nei topi, l’STV-C8 ha determinato l’espressione dell’RNA veicolato principalmente nei polmoni; i ricercatori non hanno riscontrato alcuna evidenza di effetti collaterali immunologici o tossici. Hanno inoltre caricato STV-C8 con componenti del sistema CRISPR/Cas9 e iniettato il trasportatore nel muscolo di un maiale. In questo modo sono riusciti a rimuovere una sezione del gene della distrofina correlata alla malattia. Questo gene contiene il codice genetico per una proteina che stabilizza le cellule muscolari ed è alterato nella distrofia muscolare di Duchenne.
L’STV-C8 è ancora un sistema sperimentale. Prima di poterlo utilizzare a fini medici, i ricercatori dovranno studiare, tra le altre cose, come indirizzare in modo specifico questi vettori verso determinati tipi di cellule e come si distribuiscono nell’organismo. «Con STV-C8 abbiamo creato una piattaforma che ora possiamo sviluppare ulteriormente per una serie di applicazioni terapeutiche», afferma il Prof. Wolfgang Wurst, Emerito di Eccellenza presso l’Helmholtz di Monaco e il TUM e autore finale della pubblicazione. Il team prevede inoltre di trasferire la tecnologia a una società spin-off.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
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