I mini-tumori rivelano nuove combinazioni di farmaci per il cancro al fegato
Lo screening su organoidi identifica combinazioni di principi attivi per il trattamento del carcinoma epatocellulare
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Il cancro al fegato è difficile da trattare perché i tumori variano notevolmente da un paziente all’altro. I ricercatori dell’Università di Basilea hanno colto questa diversità creando una raccolta di mini-tumori, che utilizzano per cercare sistematicamente nuove opzioni terapeutiche. Hanno testato oltre 1.600 composti utilizzando questi organoidi e hanno impiegato i risultati per sviluppare combinazioni farmacologiche promettenti.
Organoidi di tumore al fegato al microscopio. I nuclei cellulari sono evidenziati in blu, mentre le cellule in fase di divisione sono evidenziate in rosso.
Sandro Nuciforo, University of Basel
Sebbene le immunoterapie abbiano notevolmente migliorato il trattamento del cancro al fegato, non sono efficaci per tutti i pazienti. Il problema è che i tumori epatici possono differire in modo sostanziale dal punto di vista biologico a seconda di fattori quali la causa della malattia e le mutazioni genetiche nelle cellule tumorali. Di conseguenza, possono rispondere in modo molto diverso ai farmaci.
Un gruppo di ricerca guidato dal professor Markus Heim e dal dottor Sandro Nuciforo dell’Università di Basilea presenta ora nuovi impieghi per farmaci già approvati e nuove combinazioni farmacologiche. I risultati sono stati pubblicati su *Cell Reports*. Una di queste combinazioni si è dimostrata promettente in un modello animale.
Per il loro studio, i ricercatori hanno creato una collezione di 35 linee di organoidi derivanti dalla forma più comune di cancro al fegato, il carcinoma epatocellulare. Queste strutture tridimensionali sono costituite da cellule tumorali viventi e conservano le caratteristiche chiave del tumore originale. Tali collezioni di organoidi sono già utilizzate per la ricerca di nuovi farmaci. Ciò che contraddistingue la collezione di Basilea, tuttavia, è il fatto che molti di questi mini-tumori sono stati coltivati a partire da piccoli campioni di tessuto prelevati durante biopsie diagnostiche con ago. Ciò significa che la collezione include tumori in stadio avanzato, che erano sottorappresentati nelle precedenti collezioni di organoidi.
«La nostra collezione riflette diversi stadi della malattia, oltre a tumori epatici con cause diverse», spiega Sandro Nuciforo, primo autore dello studio. Ciò ci permette di verificare quali farmaci siano efficaci nonostante le significative differenze biologiche tra i tumori.
Oltre 1.600 composti sottoposti a screening
In uno screening automatizzato iniziale, il team ha testato 1.642 composti su quattro organoidi di cancro al fegato accuratamente selezionati. Tra questi figuravano farmaci antitumorali, composti sperimentali e farmaci già approvati per altre malattie. I ricercatori hanno poi testato i composti più promettenti su una selezione più ampia di organoidi. Diversi farmaci hanno dimostrato un potente effetto antitumorale e potrebbero essere presi in considerazione per il trattamento del cancro al fegato.
I ricercatori hanno quindi cercato specificatamente combinazioni di farmaci con diversi meccanismi d’azione. «Anziché concentrarci su un’unica vulnerabilità del tumore, combiniamo farmaci con meccanismi d’azione diversi», afferma Markus Heim. «Ciò potrebbe consentire al trattamento di rimanere efficace anche quando le vulnerabilità differiscono da tumore a tumore».
Alcune combinazioni di due o tre farmaci si sono rivelate più efficaci contro diversi organoidi tumorali rispetto ai singoli farmaci. Tuttavia, per alcune combinazioni di tre farmaci, l’effetto è risultato nettamente più debole sugli organoidi epatici non tumorali rispetto ai modelli tumorali, suggerendo che le cellule tumorali possano essere prese di mira in modo più selettivo.
Test su un modello animale
I ricercatori hanno quindi esaminato più da vicino una combinazione particolarmente promettente di regorafenib, selinexor e ixazomib. Nei topi con tumori derivati da organoidi di pazienti, la tripla terapia ha rallentato la crescita tumorale in modo più efficace rispetto al solo regorafenib e non ha mostrato una tossicità aggiuntiva significativa nel modello studiato.
Sono necessari ulteriori studi prima che possa essere utilizzata nei pazienti. Ad esempio, gli organoidi riproducono solo in modo incompleto i vasi sanguigni, le cellule immunitarie e altri componenti del microambiente tumorale. Questo studio dimostra come una raccolta diversificata di organoidi derivati da campioni dei pazienti possa essere utilizzata per testare sistematicamente i farmaci e sviluppare terapie combinate efficaci nonostante le notevoli differenze tra i tumori.
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