Des mini-tumeurs permettent de découvrir de nouvelles associations médicamenteuses pour le cancer du foie
Un criblage sur organoïdes permet d'identifier des associations de substances actives pour le traitement du carcinome hépatocellulaire
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Le cancer du foie est difficile à traiter car les tumeurs varient considérablement d’un patient à l’autre. Des chercheurs de l’Université de Bâle ont su rendre compte de cette diversité en créant une collection de mini-tumeurs, qu’ils utilisent pour rechercher systématiquement de nouvelles options thérapeutiques. Ils ont testé plus de 1 600 composés à l’aide de ces organoïdes et se sont appuyés sur ces résultats pour mettre au point des associations médicamenteuses prometteuses.
Des organoïdes de cancer du foie vus au microscope. Les noyaux cellulaires sont représentés en bleu, tandis que les cellules en cours de division sont représentées en rouge.
Sandro Nuciforo, University of Basel
Bien que les immunothérapies aient considérablement amélioré le traitement du cancer du foie, elles ne sont pas efficaces chez tous les patients. Le problème réside dans le fait que les tumeurs hépatiques peuvent présenter des caractéristiques biologiques très différentes en fonction de facteurs tels que la cause de la maladie et les mutations génétiques des cellules cancéreuses. Par conséquent, elles peuvent réagir de manière très différente aux médicaments.
Une équipe de recherche dirigée par le professeur Markus Heim et le Dr Sandro Nuciforo à l’Université de Bâle fait aujourd’hui état de nouvelles utilisations de médicaments déjà autorisés et de nouvelles associations médicamenteuses. Leurs résultats sont publiés dans la revue *Cell Reports*. L’une de ces associations s’est révélée prometteuse dans un modèle animal.
Pour leur étude, les chercheurs ont constitué une collection de 35 lignées d’organoïdes issues de la forme la plus courante de cancer du foie, le carcinome hépatocellulaire. Ces structures tridimensionnelles sont constituées de cellules cancéreuses vivantes et conservent les caractéristiques essentielles de la tumeur d’origine. De telles collections d’organoïdes sont déjà utilisées pour la recherche de nouveaux médicaments. Ce qui distingue toutefois la collection de Bâle, c’est que bon nombre de ces mini-tumeurs ont été cultivées à partir de petits échantillons de tissu prélevés lors de biopsies diagnostiques à l’aiguille. Cela signifie que la collection comprend des tumeurs à un stade avancé, qui étaient sous-représentées dans les collections d’organoïdes précédentes.
« Notre collection reflète différents stades de la maladie, ainsi que des tumeurs hépatiques d’origines diverses », explique Sandro Nuciforo, premier auteur de l’étude. Cela nous permet de tester quels médicaments sont efficaces malgré les différences biologiques significatives entre les tumeurs.
Plus de 1 600 composés testés
Lors d’un premier criblage automatisé, l’équipe a testé 1 642 composés sur quatre organoïdes de cancer du foie soigneusement sélectionnés. Parmi ceux-ci figuraient des médicaments anticancéreux, des composés expérimentaux et des médicaments déjà autorisés pour d’autres maladies. Les chercheurs ont ensuite testé les composés les plus prometteurs sur un échantillon plus large d’organoïdes. Plusieurs médicaments ont démontré un puissant effet antitumoral et pourraient être envisagés pour le traitement du cancer du foie.
Les chercheurs ont ensuite recherché spécifiquement des associations de médicaments présentant des mécanismes d’action différents. « Plutôt que de nous concentrer sur une seule vulnérabilité de la tumeur, nous combinons des médicaments aux mécanismes d’action différents », explique Markus Heim. « Cela pourrait permettre au traitement de rester efficace même lorsque les vulnérabilités varient d’une tumeur à l’autre. »
Certaines combinaisons de deux ou trois médicaments se sont révélées plus efficaces contre différents organoïdes tumoraux que les médicaments pris isolément. Cependant, pour certaines combinaisons de trois médicaments, l’effet était nettement plus faible sur les organoïdes hépatiques non tumoraux que sur les modèles cancéreux, ce qui suggère que les cellules tumorales pourraient être ciblées de manière plus sélective.
Essais sur un modèle animal
Les chercheurs ont ensuite examiné de plus près une association particulièrement prometteuse composée de régorafénib, de sélinexor et d’ixazomib. Chez des souris présentant des tumeurs issues d’organoïdes de patients, cette trithérapie a ralenti la croissance tumorale plus efficacement que le régorafénib seul et n’a pas entraîné de toxicité supplémentaire significative dans le modèle étudié.
D’autres études sont nécessaires avant que cette association puisse être utilisée chez les patients. En effet, les organoïdes ne reproduisent que de manière incomplète les vaisseaux sanguins, les cellules immunitaires et d’autres composants du microenvironnement tumoral. Cette étude démontre comment un ensemble diversifié d’organoïdes issus d’échantillons de patients peut être utilisé pour tester systématiquement des médicaments et développer des traitements combinés efficaces malgré les différences majeures entre les tumeurs.
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