Ingredientes activos más eficaces gracias a unos anillos minúsculos
Un nuevo proceso químico resuelve viejos problemas
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Un pequeño cambio en una molécula puede marcar una gran diferencia en su comportamiento dentro del cuerpo humano. Investigadores de la Universidad de Viena, del Centro de Investigación CeMM de Medicina Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias y de la Universidad Médica de Viena han desarrollado ahora una forma sencilla y versátil de fabricar los denominados «aminociclopropanos», compuestos basados en diminutas estructuras triangulares que permiten ajustar con precisión las propiedades de moléculas biológicamente activas y de futuros candidatos a fármacos. Su nuevo método, publicado en Angewandte Chemie, no solo supera varias limitaciones de los enfoques convencionales, sino que también facilita el aprovechamiento de estos triángulos.
Los ciclopropanos son los anillos más pequeños de la química orgánica. Tres átomos de carbono se unen formando un triángulo, lo que crea una estructura compacta y con una tensión inusual. A pesar de esta geometría inusual —o, en parte, precisamente por ella—, los ciclopropanos se encuentran en muchos productos naturales biológicamente activos y tienen importantes aplicaciones en la medicina y el descubrimiento de fármacos, desde los antidepresivos hasta los antibióticos y la investigación antiviral.
Si se unen estos triángulos de carbono a una amina —un grupo funcional con un nitrógeno en el centro—, se obtienen los aminociclopropanos. Revisten especial interés en la investigación farmacéutica porque pueden utilizarse para sustituir otra subestructura que se encuentra habitualmente en las moléculas de los fármacos: las α,α-gem-dimetilaminas (compuestos en los que el triángulo del aminociclopropano se «abre» al desconectarse uno de sus vértices).
Estos sustitutos moleculares, que se asemejan a una parte existente de un fármaco pero pueden alterar propiedades importantes como su actividad biológica y su estabilidad metabólica, se denominan bioisósteros y han demostrado efectos beneficiosos en innumerables casos.
Un nuevo método evita viejos problemas
Por lo tanto, los aminociclopropanos son bloques de construcción atractivos para el descubrimiento de fármacos. Sin embargo, su síntesis puede resultar difícil: los enfoques establecidos pueden requerir sustancias químicas altamente reactivas, reactivos metálicos, múltiples pasos sintéticos o materiales de partida que, a su vez, son difíciles de preparar; además, estas rutas suelen exigir condiciones estrictas, libres de aire y agua. Además, estas condiciones tan severas limitan qué otros grupos químicos pueden estar presentes en una molécula durante la reacción. Esto cobra especial importancia en la química médica, donde los investigadores a menudo necesitan modificar moléculas ya de por sí complejas sin alterar el resto de su estructura.
El grupo de investigación de Nuno Maulide, catedrático de Síntesis Orgánica en la Universidad de Viena e investigador principal adjunto en el CeMM, ha presentado un nuevo método para producir aminociclopropanos en condiciones excepcionalmente suaves: En la denominada «hidroaminoalquilación», utilizaron un material de partida fácilmente accesible y estable en condiciones de laboratorio conocido como hemiaminal. Para muchos sustratos, basta con disolver este compuesto en el disolvente adecuado para iniciar la reacción a temperatura ambiente, sin necesidad de excluir rigurosamente el aire o la humedad.
Los investigadores lograron producir con éxito aminociclopropanos que contenían grupos alcohol no protegidos, grupos carbonilo y ftalimidas, todos ellos grupos funcionales que plantean problemas significativos para los enfoques establecidos. El método también funcionó con una molécula de estructura compleja derivada de la hormona estrona. En un experimento, la reacción se amplió a más de 1 gramo en una sola tanda, obteniéndose al mismo tiempo un excelente rendimiento del 84 %.
Simplicidad, flexibilidad y aplicación
La reacción química también podría llevarse a cabo con alquinos, lo que ampliaría la gama de moléculas que pueden producirse. Además, los investigadores dieron un paso más al desarrollar una versión de la reacción de tres componentes en un solo recipiente. En lugar de preparar y aislar por separado el hemiaminal clave mencionado anteriormente, los componentes necesarios pueden simplemente combinarse en un único proceso utilizando materiales de partida baratos y disponibles en el mercado.
Para la investigación farmacéutica, esta flexibilidad es fundamental. El descubrimiento de fármacos suele implicar la síntesis y el ensayo de numerosas moléculas estrechamente relacionadas. Los métodos sintéticos que admiten una mayor funcionalidad química pueden proporcionar a los científicos acceso a estructuras moleculares que, de otro modo, serían difíciles de explorar o requerirían mucho tiempo —y, por lo tanto, resultarían costosas—.
Como prueba de concepto, los investigadores utilizaron su método químico para preparar un compuesto molecular muy similar a la fentermina, un estimulante similar a las anfetaminas conocido por interactuar con los transportadores de neurotransmisores. Sorprendentemente, al sustituir la mencionada α,α-gem-dimetilamina —una pequeña característica estructural de la fentermina— por una ciclopropilamina triangular, se mantuvo la actividad en dos transportadores importantes, al tiempo que se suprimía la liberación de dopamina a través del transportador de dopamina, una propiedad que se ha relacionado con una reducción del riesgo de dependencia.
Explorando nuevos territorios en busca de nuevas propiedades
«No solo hemos podido demostrar que estos triángulos moleculares pueden sintetizarse de forma rápida y sencilla en condiciones suaves, sino que nuestro trabajo muestra cómo la sustitución de un elemento estructural por un aminociclopropano puede alterar sustancialmente el comportamiento biológico de una molécula sin eliminar su actividad deseada. Esto convierte al presente estudio en un hito muy importante en este campo», resume Nuno Maulide, autor correspondiente del estudio.
«El descubrimiento de fármacos moderno suele consistir en encontrar el equilibrio adecuado. Una molécula puede interactuar fuertemente con su diana biológica prevista, pero también presentar propiedades no deseadas», afirma Konstantin Günther, coautor principal del estudio. «Por lo tanto, los químicos medicinales necesitan herramientas para realizar cambios estructurales sistemáticos y comprobar si pueden conservar los efectos útiles al tiempo que reducen los indeseables».
«Los bioisósteros son una parte importante de ese conjunto de herramientas. Permiten a los químicos sustituir una característica molecular por otra que ocupe un espacio químico similar, pero que se comporte de manera diferente en otros aspectos», explica Gwyndaf Oliver, también coautor principal del estudio. «La nueva investigación ofrece tanto una forma práctica de sintetizar aminociclopropanos como una primera demostración de por qué los científicos podrían querer sintetizarlos».
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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