Des principes actifs plus efficaces grâce à de minuscules anneaux
Un nouveau procédé chimique apporte une solution à des problèmes de longue date
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Une petite modification au niveau d'une molécule peut avoir un impact considérable sur son comportement dans le corps humain. Des chercheurs de l’Université de Vienne, du Centre de recherche en médecine moléculaire (CeMM) de l’Académie autrichienne des sciences et de l’Université de médecine de Vienne ont désormais mis au point une méthode simple et polyvalente pour fabriquer ce que l’on appelle des « aminocyclopropanes » – des composés basés sur de minuscules structures triangulaires permettant d’ajuster avec précision les propriétés de molécules biologiquement actives et de futurs candidats-médicaments. Leur nouvelle méthode, publiée dans la revue *Angewandte Chemie*, permet non seulement de contourner plusieurs limites des approches conventionnelles, mais aussi de faciliter l’exploitation de ces triangles.
Les cyclopropanes sont les plus petits cycles de la chimie organique. Trois atomes de carbone sont reliés en triangle, créant une structure compacte et inhabituellement contrainte. Malgré – ou en partie grâce à – cette géométrie inhabituelle, les cyclopropanes sont présents dans de nombreux produits naturels biologiquement actifs et ont des applications importantes en médecine et dans la recherche pharmaceutique, des antidépresseurs aux antibiotiques en passant par la recherche antivirale.
En reliant ces triangles de carbone à une amine, un groupe fonctionnel dont le centre est occupé par un atome d’azote, on obtient des aminocyclopropanes. Ils présentent un intérêt particulier dans la recherche pharmaceutique car ils peuvent être utilisés pour remplacer une autre sous-structure couramment présente dans les molécules médicamenteuses : les α,α-gem-diméthylamines (composés dans lesquels le triangle de l’aminocyclopropane est « ouvert » par la rupture d’une de ses arêtes).
Ces substituts moléculaires, qui ressemblent à une partie existante d’un médicament mais peuvent modifier des propriétés importantes telles que son activité biologique et sa stabilité métabolique, sont appelés bioisostères et ont démontré des effets bénéfiques dans d’innombrables cas.
Une nouvelle méthode contourne les anciens problèmes
Les aminocyclopropanes constituent donc des éléments de base intéressants pour la découverte de médicaments. Mais leur synthèse peut s’avérer difficile : les approches établies peuvent nécessiter des produits chimiques hautement réactifs, des réactifs métalliques, de multiples étapes de synthèse ou des matières premières elles-mêmes difficiles à préparer ; ces voies de synthèse exigent également, en règle générale, des conditions strictes d’absence d’air et d’eau. De plus, ces conditions rigoureuses limitent la présence d’autres groupes chimiques dans une molécule pendant la réaction. Cela revêt une importance particulière en chimie médicinale, où les chercheurs doivent souvent modifier des molécules déjà complexes sans perturber le reste de leur structure.
Le groupe de recherche de Nuno Maulide, professeur de synthèse organique à l’Université de Vienne et chercheur principal adjoint au CeMM, a présenté une nouvelle méthode de production d’aminocyclopropanes dans des conditions exceptionnellement douces : Dans le cadre d’un procédé dit d’« hydroaminoalkylation », ils ont utilisé un composé de départ facilement accessible et stable au laboratoire, appelé hémiaminal. Pour de nombreux substrats, il suffit de dissoudre ce composé dans le solvant approprié pour déclencher la réaction à température ambiante – sans qu’il soit nécessaire d’exclure rigoureusement l’air ou l’humidité.
Les chercheurs ont réussi à produire des aminocyclopropanes contenant des groupes alcooliques non protégés, des groupes carbonyle et des phtalimides – autant de groupes fonctionnels qui posent des problèmes importants aux approches établies. La méthode a également fonctionné sur une molécule de structure complexe dérivée de l’hormone estrone. Lors d’une expérience, la réaction a été transposée à une échelle supérieure à 1 gramme en un seul cycle, tout en conservant un excellent rendement de 84 %.
Simplicité, flexibilité et applications
Cette réaction chimique pourrait également être réalisée avec des alcynes, élargissant ainsi la gamme de molécules pouvant être produites. Les chercheurs sont allés encore plus loin en développant une version de la réaction en un seul récipient et à trois composants. Au lieu de préparer et d’isoler séparément l’hémiaminal clé mentionné plus haut, les composants nécessaires peuvent simplement être réunis en un seul processus à partir de matières premières peu coûteuses et disponibles dans le commerce.
Dans le domaine de la recherche pharmaceutique, une telle flexibilité est essentielle. La découverte de médicaments implique souvent la synthèse et l’évaluation de nombreuses molécules étroitement apparentées. Les méthodes de synthèse tolérant davantage de fonctionnalités chimiques peuvent permettre aux scientifiques d’accéder à des structures moléculaires qui, sans cela, seraient difficiles ou longues à explorer, et donc coûteuses.
À titre de preuve de concept, les chercheurs ont utilisé leur méthode chimique pour préparer un composé moléculaire étroitement apparenté à la phentermine, un stimulant de type amphétamine connu pour interagir avec les transporteurs de neurotransmetteurs. Fait remarquable, le remplacement de l’α,α-gem-diméthylamine susmentionnée – un petit élément structurel de la phentermine – par une cyclopropylamine triangulaire a permis de conserver l’activité au niveau de deux transporteurs importants tout en inhibant la libération de dopamine par le transporteur de la dopamine – une propriété qui a été associée à une réduction du risque de dépendance.
Explorer de nouveaux horizons à la recherche de nouvelles propriétés
« Non seulement nous avons pu montrer que de tels triangles moléculaires peuvent être synthétisés rapidement et facilement dans des conditions douces, mais nos travaux démontrent comment le remplacement d’un élément structurel par un aminocyclopropane peut modifier considérablement le comportement biologique d’une molécule sans pour autant supprimer son activité souhaitée. Cela fait de la présente étude une étape très importante dans ce domaine », résume Nuno Maulide, auteur correspondant de l’étude.
« La découverte de médicaments modernes consiste souvent à trouver le juste équilibre. Une molécule peut interagir fortement avec sa cible biologique visée, mais présenter également des propriétés indésirables », explique Konstantin Günther, co-premier auteur de l’étude. « Les chimistes médicinaux ont donc besoin d’outils pour apporter des modifications structurelles systématiques et vérifier s’ils peuvent conserver les effets utiles tout en réduisant les effets indésirables. »
« Les bioisostères constituent un élément important de cette boîte à outils. Ils permettent aux chimistes de remplacer une caractéristique moléculaire par une autre qui occupe un espace chimique similaire mais se comporte différemment à d’autres égards », précise Gwyndaf Oliver, également co-premier auteur de l’étude. « Ces nouvelles recherches fournissent à la fois une méthode pratique pour synthétiser des aminocyclopropanes et une première démonstration des raisons pour lesquelles les scientifiques pourraient souhaiter les synthétiser. »
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