Les bactéries peuvent produire de la testostérone. Quelles pourraient en être les implications pour le cancer de la prostate ?

Cette découverte ne signifie pas que cette bactérie provoque le cancer de la prostate, ni qu’elle démontre que la testostérone produite par les bactéries atteigne les tumeurs ou modifie l’évolution de la maladie. Elle révèle toutefois une voie microbienne jusqu’alors inconnue menant à une hormone essentielle à la biologie de la prostate, soulevant de nouvelles questions quant à savoir si les micro-organismes vivant à proximité de la prostate pourraient contribuer à façonner son environnement chimique.

Publiée dans *Nature Communications*, cette étude a réuni des experts en microbiologie, en biologie du cancer, en chimie, en génomique et en physique computationnelle. Des chercheurs du département de physique de l’université d’Auburn ont apporté leur expertise en biologie structurale computationnelle, ce qui a permis d’expliquer, au niveau atomique, le fonctionnement du mécanisme bactérien récemment découvert.

« Nous ne disons pas que ces bactéries provoquent le cancer », a déclaré Rafael Bernardi, maître de conférences au département de physique de l’université d’Auburn et coauteur de l’étude. « Ce que nous savons désormais, c’est qu’elles possèdent le mécanisme moléculaire nécessaire à la production de testostérone. Le cancer de la prostate étant étroitement lié à la signalisation androgénique, il s’agit là d’un phénomène qui mérite d’être compris. »

Une capacité inattendue du microbiome urinaire

Pendant des décennies, on considérait généralement que l’urine était stérile, et les voies urinaires n’étaient pas incluses dans le projet initial du Microbiome humain. Les scientifiques savent désormais qu’elle abrite sa propre communauté de micro-organismes, souvent appelée microbiome urinaire ou urobiome. Une grande partie de la recherche dans ce domaine encore jeune s’est concentrée sur l’identification des microbes présents et sur la question de savoir si ces communautés diffèrent entre les personnes en bonne santé et celles atteintes d’une maladie. La nouvelle étude a posé une question plus complexe : que font réellement ces microbes ?

L’équipe de recherche a examiné des bactéries isolées à partir d’échantillons d’urine prélevés chez des hommes avant une biopsie de la prostate. Afin d’identifier les organismes capables de transformer les stéroïdes, les chercheurs ont mis au point une méthode de criblage rapide appelée « Human Sterolbiome Discovery High-throughput assay », ou test HSDH. Parmi les organismes qu’ils ont identifiés figurait Actinobaculum massiliense. Lorsqu’elle était alimentée en DHEA, cette bactérie produisait des molécules stéroïdiennes intermédiaires, puis, au final, de la testostérone.

La DHEA, ou déhydroépiandrostérone, est un stéroïde produit naturellement par le corps humain. Les tissus humains peuvent l’utiliser comme matière première pour fabriquer des hormones plus puissantes, notamment la testostérone. Ces nouveaux travaux montrent qu’une bactérie vivant dans les voies urinaires peut réaliser des réactions chimiques similaires à l’aide de ses propres enzymes.

« Le microbiome urinaire a souvent fait l’objet d’études visant à déterminer quels organismes le composent », a déclaré Jason M. Ridlon, qui a conçu et supervisé l’étude. « Nous voulions comprendre ce dont ces organismes sont capables. La découverte de cette voie de production d’androgènes nous fournit des gènes et des enzymes spécifiques qui peuvent désormais faire l’objet de recherches dans le contexte de la santé et des pathologies urinaires. »

Après avoir confirmé la capacité de la bactérie à produire de la testostérone, les chercheurs ont recherché dans son génome les gènes responsables. Ils ont identifié deux gènes candidats, qu’ils ont nommés dirA et dirB, pour désigner la DHEA isomérase réductase. Des expériences en laboratoire ont montré que DirA était exceptionnellement polyvalente, effectuant plusieurs transformations stéroïdiennes différentes et permettant à la bactérie de produire de la testostérone par plusieurs voies. DirB ne pouvait quant à elle réaliser qu’une partie de ces réactions chimiques.

Cette différence constituait une énigme. Les deux enzymes semblaient globalement similaires et contenaient bon nombre des mêmes composants chimiques, mais l’une se comportait comme une machine polyvalente de traitement des stéroïdes tandis que l’autre avait des capacités bien plus limitées. Pour résoudre cette énigme, il fallait aller au-delà des gènes et observer le mouvement des molécules.

Observer la chimie en action

À Auburn, le groupe de Bernardi a généré des modèles tridimensionnels de DirA et DirB et a utilisé des simulations moléculaires pour suivre ce qui se passait lorsque des molécules de stéroïdes pénétraient dans chaque enzyme. Plutôt que de considérer les protéines comme des structures figées, les chercheurs ont créé des films atome par atome montrant les enzymes se courber, les stéroïdes tourner et les molécules environnantes se déplacer au fil du temps.

Ce mouvement est essentiel pour comprendre le fonctionnement des enzymes. Une molécule ne réagit pas simplement parce qu’elle s’insère à l’intérieur d’une protéine. La partie appropriée de la molécule doit également faire face à la partie correspondante de l’enzyme, à la bonne distance et selon le bon angle. Un stéroïde peut rester solidement lié à l’intérieur d’une enzyme tout en restant chimiquement inactif s’il est orienté dans la mauvaise direction.

Les simulations menées à Auburn ont révélé que la DirA possède une poche large et ouverte qui laisse au stéroïde la place nécessaire pour se déplacer et se repositionner. Cette flexibilité permet à différentes parties du stéroïde de s’approcher du mécanisme catalytique de l’enzyme au cours des différentes étapes de la voie métabolique menant de la DHEA à la testostérone. La DirB, en revanche, possède un tunnel interne beaucoup plus étroit. Le stéroïde peut y pénétrer et y rester, mais l’espace restreint le laisse souvent retourné ou mal aligné, la partie qui doit réagir étant tournée à l’opposé du mécanisme catalytique.

« À cette échelle, la chimie dépend d’une véritable chorégraphie », a déclaré Bernardi. « Le stéroïde doit se trouver au bon endroit, orienté dans la bonne direction, au bon moment. Une enzyme lui laisse la place nécessaire pour cela. L’autre ne le fait pas. »

Cette différence relativement simple dans l’architecture moléculaire explique les résultats expérimentaux. DirA pouvait prendre en charge un large éventail de réactions car le stéroïde disposait de suffisamment d’espace pour pivoter et présenter différentes parties de lui-même à l’enzyme. DirB ne pouvait effectuer que les réactions compatibles avec sa poche plus confinée.

Raissa Rosa, doctorante au sein du groupe de M. Bernardi, a mené les études computationnelles et développé les modèles catalytiques en collaboration avec M. Bernardi. Les chercheurs d’Auburn ont combiné la modélisation des protéines basée sur l’IA avec des simulations atome par atome, à l’aide d’un logiciel que le groupe de M. Bernardi a contribué à développer.

« Une structure statique peut nous montrer qu’une molécule s’intègre à l’intérieur d’une protéine », a expliqué Rosa. « Les simulations nous indiquent si elle peut atteindre l’orientation précise nécessaire à la réaction et si cette disposition reste stable. Dans ce cas précis, ces mouvements ont permis d’expliquer pourquoi les deux enzymes se comportent de manière si différente. »

Une nouvelle piste pour la recherche sur le cancer de la prostate

La testostérone et d’autres androgènes sont essentiels au développement et au fonctionnement normaux de la prostate, mais ils peuvent également favoriser la croissance de nombreux cancers de la prostate en activant le récepteur des androgènes. C’est pourquoi les traitements du cancer de la prostate avancé visent souvent à supprimer la production d’androgènes ou à bloquer la signalisation androgénique.

La découverte qu’une bactérie urinaire peut produire de la testostérone soulève une nouvelle question : le métabolisme microbien pourrait-il contribuer à l’environnement androgénique à proximité de la prostate ? La présente étude n’apporte pas de réponse à cette question. Elle démontre que la bactérie possède la capacité biochimique de produire de la testostérone dans des conditions de laboratoire. Les chercheurs doivent encore déterminer si cette voie métabolique est active à l’intérieur du corps humain, quelle quantité d’androgènes la bactérie pourrait y produire, si ces molécules atteignent les tissus voisins et si elles ont un effet mesurable sur la biologie de la prostate.

Néanmoins, cette découverte fournit aux scientifiques des gènes et des enzymes spécifiques à étudier. Les chercheurs peuvent désormais rechercher les gènes dirA et dirB dans les bases de données sur le microbiome urinaire, déterminer leur fréquence et examiner si leur présence est associée à des différences au niveau des hormones urinaires, des affections prostatiques ou des réponses au traitement.

« La prochaine étape consiste à passer de la capacité moléculaire à la pertinence physiologique », a déclaré M. Bernardi. « Nous comprenons désormais comment les enzymes bactériennes peuvent réaliser cette réaction chimique. La question plus large est de savoir si cette réaction a un effet significatif dans l’environnement complexe du corps humain. »

Ces travaux pourraient également avoir des implications au-delà de la recherche sur la prostate. Les stéroïdes présents dans l’urine sont mesurés dans le cadre de la recherche médicale et du diagnostic, ainsi que lors des contrôles visant à détecter les substances dopantes. Si des micro-organismes sont capables de transformer ces composés au sein des voies urinaires, le métabolisme microbien pourrait à terme devenir un facteur supplémentaire que les scientifiques devront prendre en compte lors de l’interprétation des profils stéroïdiens urinaires.

Cette étude a combiné des échantillons prélevés sur des patients, des cultures bactériennes, le séquençage génomique, la chimie analytique, la biochimie des protéines et la biophysique computationnelle. Les travaux expérimentaux ont permis d’établir que la bactérie pouvait produire de la testostérone et d’identifier les gènes impliqués. Les travaux computationnels ont ensuite révélé pourquoi les enzymes codées par ces gènes présentaient des capacités différentes.

« Aucune technique prise isolément n’aurait pu fournir une vision complète du phénomène », a déclaré M. Bernardi. « Les expériences ont permis d’établir la voie biologique, tandis que les simulations ont révélé les fondements physiques des activités enzymatiques. Ensemble, elles nous ont permis de passer de l’observation de la production de testostérone à la compréhension de son mécanisme. »

Cette étude a réuni des chercheurs de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign, de l’Université d’Auburn, de la Virginia Commonwealth University et du Carle Foundation Hospital. M. Bernardi a dirigé la partie relative à la biologie structurale computationnelle à Auburn, tandis que M. Rosa a mené les études computationnelles et développé les modèles catalytiques. M. Bernardi dirige le groupe de biophysique computationnelle de l’université d’Auburn, et les deux chercheurs sont rattachés au département de physique et au département de chimie et de biochimie de l’université.