Do autismo à doença de Alzheimer: os transportadores de membrana abrem novas vias para o tratamento de doenças cerebrais
«Ativação em vez de bloqueio» como novo princípio terapêutico
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Os transportadores de solutos (SLCs) são proteínas de transporte especializadas que controlam a movimentação de nutrientes, iões e neurotransmissores através das membranas celulares e são essenciais para o metabolismo cerebral e a comunicação neuronal. Embora alguns SLCs tenham sido alvo de medicamentos com sucesso há décadas, a maior parte desta vasta família de proteínas continua a ser terapeuticamente inexplorada. Uma nova revisão publicada na revista «Nature Reviews Drug Discovery», liderada por Giulio Superti-Furga, diretor científico fundador dos institutos CeMM e Cori da Academia Austríaca de Ciências (OeAW), destaca o potencial crescente dos transportadores SLC como alvos para medicamentos e terapias genéticas em doenças do sistema nervoso central, incluindo epilepsia, perturbações do espectro do autismo, doença de Alzheimer e doença de Parkinson.
Os SLC atuam tanto como «guardiões» como «trabalhadores incansáveis» nas membranas celulares. Determinam o que entra na célula e quando: açúcares que fornecem energia, aminoácidos que servem de blocos de construção, iões, vitaminas e até mesmo os mensageiros químicos que permitem a comunicação entre as células nervosas. Nos seres humanos, conhecem-se atualmente 464 transportadores SLC pertencentes a 70 famílias, que controlam, em conjunto, uma vasta rede de tráfego molecular através da bicamada lipídica que envolve cada célula e que é fundamental para o seu funcionamento.
Os neurónios têm elevadas necessidades energéticas e têm de regular rigorosamente a concentração e a distribuição dos neurotransmissores. Os SLC ajudam a garantir que as moléculas certas estejam disponíveis no local certo e no momento certo. Se este sistema de transporte for perturbado, tanto o metabolismo neuronal como a comunicação podem ser gravemente afetados. Isto torna os SLC alvos terapêuticos atraentes: manipular o transporte de moléculas-chave poderá proporcionar novas formas de intervir nos processos patológicos.
Alvos estabelecidos e potencial inexplorado
Há já muito que um número limitado de SLCs foi estabelecido como alvos farmacológicos eficazes. Alguns dos fármacos mais utilizados na neurologia e na psiquiatria atuam sobre estes transportadores. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), por exemplo, bloqueiam o transportador da serotonina, impedindo que a serotonina seja recapta pelas células e, assim, aumentando a sua disponibilidade entre os neurónios. Este mecanismo é amplamente utilizado no tratamento da depressão, dos transtornos de ansiedade e de outras condições psiquiátricas.
Os transportadores SLC são também alvos estabelecidos no tratamento da epilepsia. A tiagabina, por exemplo, inibe um transportador SLC do GABA, o principal neurotransmissor inibitório do cérebro, aumentando a disponibilidade de GABA e ajudando a reduzir a atividade neuronal excessiva. Outros fármacos aprovados têm como alvo os SLCs envolvidos no transporte ou armazenamento da dopamina e de outros neurotransmissores. No entanto, estes medicamentos já estabelecidos abrangem apenas uma pequena fração da família dos SLC. A nova revisão aponta para um panorama terapêutico muito mais amplo que está agora a começar a surgir.
Ativar em vez de bloquear
A maioria dos medicamentos direcionados aos SLCs atua inibindo a atividade dos transportadores. Mas, em muitas doenças, o problema subjacente é o oposto: um transportador pode estar insuficientemente ativo, ser expresso a níveis anormalmente baixos ou estar localizado na parte errada da célula. Por isso, os investigadores estão a explorar novas estratégias para ativar, estabilizar ou restaurar a função dos transportadores SLC. Os primeiros candidatos já se encontram em fase de desenvolvimento clínico, incluindo potenciais terapias para a epilepsia, perturbações do espectro do autismo e dor crónica. Atuam sobre transportadores que regulam o equilíbrio entre sinais excitatórios e inibitórios no cérebro.
O potencial terapêutico dos SLCs estende-se também para além da neurotransmissão. Estes transportadores regulam o fornecimento de energia e nutrientes aos neurónios, bem como o movimento da glicose, dos iões e dos produtos metabólicos. O metabolismo energético perturbado é cada vez mais reconhecido como uma característica importante de doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. As vias de transporte envolvidas no metabolismo celular poderiam, portanto, proporcionar pontos adicionais de intervenção terapêutica, embora muitas destas abordagens se encontrem ainda numa fase inicial de investigação.
No caso das doenças causadas diretamente pela perda de função de um gene SLC, a investigação já está a dar um passo além. As terapias génicas visam fornecer uma cópia funcional do gene afetado e, assim, corrigir o defeito de transporte subjacente. As primeiras abordagens já estão a ser avaliadas em ensaios clínicos, incluindo terapias para perturbações do desenvolvimento neurológico relacionadas com o SLC6A1, a síndrome de deficiência de GLUT1 e uma doença rara causada por mutações no gene SLC13A5.
Do «Transportoma» Humano aos Novos Medicamentos
Giulio Superti-Furga, diretor fundador do CeMM e autor sénior da revisão, foi um dos investigadores que reconheceu desde cedo o potencial terapêutico mais alargado dos SLCs. Durante muitos anos, a sua investigação centrou-se no «transportoma» humano (o conjunto completo de proteínas de transporte no corpo humano). Liderou também o RESOLUTE (https://re-solute.eu/), uma importante iniciativa internacional criada para investigar sistematicamente a biologia dos transportadores SLC e torná-los mais acessíveis à descoberta de medicamentos.
Para traduzir estas descobertas em novos medicamentos, cofundou a empresa de biotecnologia Solgate juntamente com Ariel Bensimon, Gaia Novarino, Stefan Kubicek e Georg Winter. Bensimon e o Diretor Científico da Solgate, Enrico Girardi, são também coautores da revisão. O primeiro autor é Yee Kwan Law, um estudante de doutoramento do grupo de investigação de Superti-Furga.
Superti-Furga está agora a expandir esta investigação em Graz, na qualidade de diretor científico fundador do novo Instituto Carl e Gerty Cori de Metabolismo Molecular e Computacional (Cori) da Academia Austríaca de Ciências. O Cori tem como objetivo decifrar sistematicamente o metabolismo humano e o seu papel na saúde e na doença. Os SLC são fundamentais para este esforço, uma vez que determinam quais os nutrientes e produtos metabólicos que entram e saem das células. Compreender estes processos de transporte fundamentais poderá revelar novas vulnerabilidades nas doenças e, em última análise, novas oportunidades para a intervenção terapêutica.
Uma nova fronteira para a descoberta de fármacos
Apesar do seu potencial, os SLC continuam a ser alvos terapêuticos desafiantes. A biologia de muitos transportadores ainda é mal compreendida, enquanto o desenvolvimento de sistemas de ensaio e compostos adequados é tecnicamente exigente. Consequentemente, apenas uma pequena fração desta vasta família de proteínas foi, até agora, incorporada no desenvolvimento de medicamentos. Ao mesmo tempo, esse panorama começa a mudar: os avanços na biologia estrutural, na microscopia crioeletrónica, na conceção de fármacos assistida por computador e nas tecnologias de triagem estão a melhorar a capacidade dos investigadores de visar seletivamente transportadores que, anteriormente, eram de difícil acesso.
Em vez de se concentrarem exclusivamente em neurotransmissores ou recetores individuais, as futuras terapias poderão corrigir especificamente as vias de transporte molecular que determinam o metabolismo e o equilíbrio químico das células nervosas. Resta ainda demonstrar, em ensaios clínicos, se isto conduzirá, em última instância, a novos tratamentos para a epilepsia, o autismo, a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson. Mas, com os primeiros candidatos terapêuticos já em desenvolvimento, os transportadores SLC estão a passar de uma família de proteínas relativamente negligenciada para a vanguarda da descoberta de medicamentos na neurociência.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
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