De l'autisme à la maladie d'Alzheimer : les transporteurs membranaires ouvrent de nouvelles perspectives pour le traitement des troubles cérébraux
« L’activation plutôt que le blocage » : un nouveau principe thérapeutique
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Les transporteurs de solutés (SLC) sont des protéines de transport spécialisées qui régulent le passage des nutriments, des ions et des neurotransmetteurs à travers les membranes cellulaires ; ils jouent un rôle essentiel dans le métabolisme cérébral et la communication neuronale. Si certains SLC sont ciblés avec succès par des médicaments depuis des décennies, la majeure partie de cette vaste famille de protéines reste encore inexplorée sur le plan thérapeutique. Une nouvelle synthèse publiée dans *Nature Reviews Drug Discovery*, dirigée par Giulio Superti-Furga, directeur scientifique fondateur des instituts CeMM et Cori de l’Académie autrichienne des sciences (OeAW), met en évidence le potentiel croissant des transporteurs SLC en tant que cibles pour des médicaments et des thérapies géniques dans le traitement des troubles du système nerveux central, notamment l’épilepsie, les troubles du spectre autistique, la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.
Les SLC jouent à la fois le rôle de gardiens et de moteurs au niveau des membranes cellulaires. Ils déterminent ce qui pénètre dans la cellule et à quel moment : les sucres qui fournissent de l’énergie, les acides aminés qui servent de éléments constitutifs, les ions, les vitamines et même les messagers chimiques qui permettent la communication entre les cellules nerveuses. Chez l’être humain, on recense actuellement 464 transporteurs SLC appartenant à 70 familles, qui contrôlent collectivement un vaste réseau de trafic moléculaire à travers la bicouche lipidique entourant chaque cellule, ce qui est fondamental pour son fonctionnement.
Les neurones ont des besoins énergétiques élevés et doivent réguler rigoureusement la concentration et la distribution des neurotransmetteurs. Les SLC contribuent à garantir que les bonnes molécules soient disponibles au bon endroit et au bon moment. Si ce système de transport est perturbé, le métabolisme et la communication neuronaux peuvent être gravement affectés. Cela fait des SLC des cibles thérapeutiques intéressantes : la manipulation du transport de molécules clés pourrait offrir de nouvelles voies d’intervention dans les processus pathologiques.
Cibles établies et potentiel inexploité
Un nombre limité de SLC est depuis longtemps reconnu comme des cibles thérapeutiques efficaces. Certains des médicaments les plus couramment utilisés en neurologie et en psychiatrie agissent sur ces transporteurs. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), par exemple, bloquent le transporteur de la sérotonine, empêchant ainsi la réabsorption de la sérotonine dans les cellules et augmentant de ce fait sa disponibilité entre les neurones. Ce mécanisme est largement utilisé dans le traitement de la dépression, des troubles anxieux et d’autres troubles psychiatriques.
Les transporteurs SLC constituent également des cibles reconnues dans le traitement de l’épilepsie. La tiagabine, par exemple, inhibe un transporteur SLC du GABA, le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau, ce qui augmente la disponibilité du GABA et contribue à réduire l’activité neuronale excessive. D’autres médicaments approuvés ciblent les SLC impliqués dans le transport ou le stockage de la dopamine et d’autres neurotransmetteurs. Cependant, ces médicaments bien établis ne concernent qu’une petite fraction de la famille des SLC. Cette nouvelle revue met en évidence un champ thérapeutique bien plus vaste qui commence désormais à se dessiner.
Activer plutôt que bloquer
La plupart des médicaments ciblant les SLC agissent en inhibant l’activité des transporteurs. Mais dans de nombreux troubles, le problème sous-jacent est inverse : un transporteur peut être insuffisamment actif, exprimé à des niveaux anormalement bas ou situé au mauvais endroit dans la cellule. Les chercheurs explorent donc de nouvelles stratégies visant à activer, stabiliser ou restaurer la fonction des transporteurs SLC. Les premiers candidats sont déjà en phase de développement clinique, notamment des traitements potentiels contre l’épilepsie, les troubles du spectre autistique et la douleur chronique. Ils agissent sur les transporteurs qui régulent l’équilibre entre les signaux excitateurs et inhibiteurs dans le cerveau.
Le potentiel thérapeutique des SLC s’étend également au-delà de la neurotransmission. Ces transporteurs régulent l’apport en énergie et en nutriments aux neurones ainsi que le mouvement du glucose, des ions et des produits métaboliques. La perturbation du métabolisme énergétique est de plus en plus reconnue comme une caractéristique importante des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson. Les voies de transport impliquées dans le métabolisme cellulaire pourraient donc offrir des cibles thérapeutiques supplémentaires, même si bon nombre de ces approches en sont encore à un stade précoce de la recherche.
Pour les maladies directement causées par la perte de fonction d’un gène SLC, la recherche va déjà plus loin. Les thérapies géniques visent à fournir une copie fonctionnelle du gène affecté et à corriger ainsi le défaut de transport sous-jacent. Les premières approches sont déjà évaluées dans le cadre d’essais cliniques, notamment des traitements pour les troubles neurodéveloppementaux liés au gène SLC6A1, le syndrome de déficit en GLUT1 et une maladie rare causée par des mutations du gène SLC13A5.
Du « transportome » humain aux nouveaux médicaments
Giulio Superti-Furga, directeur fondateur du CeMM et auteur principal de cette revue, fait partie des chercheurs qui ont très tôt reconnu le vaste potentiel thérapeutique des SLC. Depuis de nombreuses années, ses recherches portent sur le « transportome » humain (l’ensemble complet des protéines de transport présentes dans le corps humain). Il a également dirigé RESOLUTE (https://re-solute.eu/), une initiative internationale majeure mise en place pour étudier de manière systématique la biologie des transporteurs SLC et les rendre plus accessibles à la découverte de médicaments.
Afin de traduire ces découvertes en nouveaux médicaments, il a cofondé la société de biotechnologie Solgate avec Ariel Bensimon, Gaia Novarino, Stefan Kubicek et Georg Winter. Ariel Bensimon et le directeur scientifique de Solgate, Enrico Girardi, sont également coauteurs de cette revue. Le premier auteur est Yee Kwan Law, doctorant au sein du groupe de recherche de Superti-Furga.
Superti-Furga poursuit désormais ces recherches à Graz en tant que directeur scientifique fondateur du nouvel Institut Carl et Gerty Cori de métabolisme moléculaire et computationnel (Cori) de l’Académie autrichienne des sciences. Le Cori a pour objectif de décrypter systématiquement le métabolisme humain et son rôle dans la santé et la maladie. Les SLC occupent une place centrale dans cette démarche, car ils déterminent quels nutriments et produits métaboliques entrent et sortent des cellules. La compréhension de ces processus de transport fondamentaux pourrait révéler de nouvelles vulnérabilités face aux maladies et, à terme, ouvrir de nouvelles perspectives d’intervention thérapeutique.
Une nouvelle frontière pour la découverte de médicaments
Malgré leur potentiel, les SLC restent des cibles thérapeutiques difficiles. La biologie de nombreux transporteurs reste mal comprise, tandis que le développement de systèmes de test et de composés adaptés est techniquement exigeant. En conséquence, seule une petite fraction de cette grande famille de protéines a jusqu’à présent été intégrée au développement de médicaments. Dans le même temps, ce paysage commence à évoluer : les progrès en biologie structurale, en cryomicroscopie électronique, en conception de médicaments assistée par ordinateur et en technologies de criblage améliorent la capacité des chercheurs à cibler de manière sélective des transporteurs jusqu’alors difficiles d’accès.
Plutôt que de se concentrer exclusivement sur des neurotransmetteurs ou des récepteurs individuels, les futurs traitements pourraient corriger spécifiquement les voies de transport moléculaires qui déterminent le métabolisme et l’équilibre chimique des cellules nerveuses. Il reste à démontrer, lors d’essais cliniques, si cela débouchera finalement sur de nouveaux traitements contre l’épilepsie, l’autisme, la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson. Mais avec les premiers candidats thérapeutiques déjà en cours de développement, les transporteurs SLC passent du statut de famille protéique relativement négligée à celui de figure de proue de la découverte de médicaments en neurosciences.
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