Christopher Goodnow riceverà il Premio Paul Ehrlich e Ludwig Darmstaedter 2027
Premio per il suo contributo fondamentale alla comprensione delle malattie autoimmuni
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L'immunologo australiano Christopher Goodnow riceverà il Premio Paul Ehrlich e Ludwig Darmstaedter 2027 in riconoscimento dei suoi contributi fondamentali alla comprensione delle malattie autoimmuni, come annunciato dal Consiglio Scientifico della Fondazione Paul Ehrlich. Il premio rende omaggio alla sua scoperta secondo cui il sistema immunitario non elimina tutte le cellule B in grado di attaccare i tessuti dell’organismo stesso. Al contrario, ne mantiene molte in uno stato di inattività funzionale. Queste cellule fungono da forza di riserva indispensabile che può essere riattivata e addestrata a combattere le infezioni quando necessario. In determinate circostanze, tuttavia, possono tornare al loro precedente comportamento autodistruttivo.
Per tutta la prima metà del XX secolo, si riteneva comunemente che le malattie autoimmuni non esistessero. Questa visione affondava le sue radici nel concetto di «horror autotoxicus» di Paul Ehrlich – l’idea che l’organismo possieda meccanismi intrinseci che impediscono attacchi immunitari contro se stesso. Fu solo negli anni ’50 che diverse patologie note da tempo furono identificate come malattie autoimmuni.
Le malattie autoimmuni insorgono quando le cellule immunitarie non riescono a distinguere tra strutture proprie ed estranee e attaccano i tessuti dell’organismo stesso invece dei patogeni invasori. I linfociti B che scambiano le molecole dell’organismo per antigeni estranei e producono anticorpi contro di esse non sono quindi autotolleranti. Secondo la teoria della delezione clonale, proposta nello stesso decennio, tutte queste cellule immunitarie autoreattive vengono normalmente eliminate nel midollo osseo poco dopo la loro formazione. Christopher Goodnow ha dimostrato che non è così.
Al contrario, il midollo osseo rilascia una parte consistente di queste cellule B autoreattive nella circolazione periferica, rendendole però funzionalmente inattive. In questo stato anergico, esse circolano senza produrre autoanticorpi. In determinate condizioni, tuttavia, possono riacquistare questa capacità, così come possono acquisire la capacità di eliminare batteri e virus. Le cellule B anergiche rappresentano quindi sia una riserva del sistema immunitario sia una potenziale fonte di malattie autoimmuni.
«Dimostrando l’esistenza dell’anergia clonale, il premio Nobel ha messo radicalmente in discussione il pensiero manicheo che da tempo dominava l’immunologia classica», afferma il presidente del Consiglio scientifico, Thomas Boehm. «Il suo lavoro ha dimostrato che il sistema immunitario deve bilanciare costantemente il rischio di autoimmunità con la prontezza difensiva per poter funzionare in modo efficace. Le sue scoperte sulla tolleranza delle cellule B hanno profondamente ampliato la nostra comprensione di come insorgono le malattie autoimmuni».
Cosa ha rivelato una nuova tecnologia sull’autotolleranza: le cellule B autoreattive vengono davvero tutte eliminate prima che possano causare danni? Verso la metà degli anni ’80, questa domanda era diventata una delle questioni centrali dell’immunologia, poiché prove sempre più numerose mettevano in discussione il concetto di eliminazione clonale completa. In questo contesto, Christopher Goodnow si propose, nell’ambito della sua tesi di dottorato, di osservare le interazioni tra autoantigeni e autoanticorpi in vivo. A tal fine, impiegò una tecnologia che si era affermata solo di recente nell’immunologia: la generazione di topi transgenici. Lavorando con un team di ricerca di eccellente livello, sviluppò un ceppo di topi portatore del gene di una proteina dell’uovo di gallina e un altro che esprimeva un anticorpo ad alta affinità contro quella stessa proteina. L’incrocio dei due ceppi produsse topi in cui la proteina dell’uovo agiva come autoantigene, incontrando i corrispondenti anticorpi all’interno dei vasi sanguigni dell’animale. Come previsto, questi topi smisero immediatamente di secernere l’autoanticorpo dalle loro cellule B. La sorpresa fu che le stesse cellule B autoreattive rimasero in circolazione. La loro attività, tuttavia, era diminuita di venti volte. Anziché essere eliminate, avevano acquisito l’autotolleranza attraverso un silenziamento funzionale quasi completo. Un drastico cambiamento nel rapporto tra due immunoglobuline di superficie ha costituito il segno distintivo di questo stato anergico. I ricercatori hanno inoltre scoperto che questo silenziamento è reversibile. Esso si mantiene solo in presenza continua di autoantigeni.
Perché le cellule immunitarie anergiche sono essenziali Le giovani cellule B sono intrinsecamente «adesive»: esprimono un’ampia varietà di recettori generati da miliardi di combinazioni genetiche casuali. Di conseguenza, circa due terzi di tutte le cellule B di nuova formazione sono in grado di legarsi ai tessuti dell’organismo stesso e di produrre autoanticorpi. Se il sistema immunitario eliminasse tutte queste cellule, lascerebbe un’enorme lacuna nel proprio arsenale difensivo. Invece, elimina in modo permanente solo le cellule B autoreattive più pericolose, mentre pone le restanti in uno stato dormiente. Poiché le cellule B possono rimodellare i propri recettori attraverso l’ipermutazione somatica durante una risposta immunitaria, Goodnow propose nel 1991 che queste cellule dormienti potessero in seguito essere convertite in cellule B pienamente funzionali, in grado di riconoscere gli antigeni estranei. Solo 25 anni dopo i progressi tecnologici hanno permesso a Goodnow di dimostrare sperimentalmente questa ipotesi visionaria, introducendo il concetto di “riscatto clonale”.
Cosa hanno in comune il cancro e le malattie autoimmuni A partire dagli anni ’90, Goodnow ha anche studiato le vie di segnalazione e i checkpoint immunitari che normalmente impediscono alle cellule B di produrre autoanticorpi. «Solo comprendendo perché la maggior parte delle persone non sviluppa malattie autoimmuni possiamo capire cosa va storto in coloro che ne sono affetti», afferma Goodnow. In alcuni paesi, le malattie autoimmuni colpiscono fino al dieci per cento della popolazione. Questo lavoro ha consacrato il premio Nobel come uno dei pionieri del concetto di checkpoint nella regolazione immunitaria. Egli ha dimostrato che le malattie autoimmuni insorgono quando più checkpoint immunitari falliscono e ha scoperto sorprendenti parallelismi con il cancro. In entrambi i casi, la malattia si sviluppa tipicamente nel corso di molti anni attraverso l’elusione graduale di una serie di meccanismi di controllo molecolari, guidata principalmente da mutazioni somatiche spontanee che interessano questi checkpoint. Dal punto di vista clinico, le scoperte del vincitore hanno importanti implicazioni per lo sviluppo di terapie personalizzate per le malattie autoimmuni.
Christopher Goodnow, nato nel 1959, svolge attività di ricerca e insegnamento in qualità di direttore del Laboratorio di Immunogenomica presso il Garvan Institute of Medical Research e di professore presso l’Università del New South Wales a Sydney.
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