Non solo combattere il tumore: i ricercatori puntano alla sua barriera protettiva
Un approccio per una nuova generazione di immunoterapie
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Un nuovo approccio potrebbe migliorare l'efficacia delle immunoterapie in alcuni tipi di tumore: invece di attaccare direttamente le cellule tumorali, la terapia agisce sul microambiente tumorale. Sulla base di sezioni di tessuto prelevate da pazienti affetti da tumore al polmone e alle ovaie, i ricercatori del Bosch Health Campus, dell’Università di Stoccarda e dell’Ospedale universitario di Jena dimostrano come un anticorpo di nuova concezione attacchi il tessuto tumorale e inneschi una risposta immunitaria contro il tumore. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista scientifica *Science Advances*.
Un tumore è costituito da ben più che semplici cellule tumorali. Nel suo ambiente circostante si trovano, tra l’altro, cellule del tessuto connettivo che favoriscono la crescita del tumore e possono renderne difficile la lotta. I ricercatori hanno ora esaminato un approccio innovativo che non attacca le cellule tumorali stesse, bensì queste cellule del tessuto connettivo (fibroblasti). I risultati preclinici dimostrano che l’anticorpo utilizzato è in grado di eliminare le cellule del tessuto connettivo che favoriscono la crescita del tumore e, inoltre, di uccidere anche le cellule tumorali adiacenti.
Modifica mirata del microambiente tumorale
Al centro del lavoro di ricerca c’è l’anticorpo bispecifico FAP x CD3 OMTX305, sviluppato dall’Istituto di Biologia Cellulare e Immunologia dell’Università di Stoccarda in collaborazione con il partner industriale spagnolo Oncomatryx. La caratteristica distintiva degli anticorpi bispecifici è la loro capacità di legarsi contemporaneamente a due diversi tipi di cellule. La molecola qui impiegata agisce come un ponte tra le cellule immunitarie e il loro bersaglio, in questo caso i fibroblasti che favoriscono la crescita tumorale. Queste ultime formano spesso una fitta rete attorno al tumore, che funge da barriera protettiva e ostacola la penetrazione delle cellule immunitarie e dei farmaci. Grazie al legame con i fibroblasti, le cellule immunitarie sono state attivate ed hanno eliminato le cellule che formavano la barriera.
I ricercatori hanno trovato particolarmente degno di nota il fatto che non solo siano state uccise le cellule bersaglio, ma anche le cellule tumorali adiacenti. Lo studio fornisce quindi indicazioni secondo cui l’eliminazione mirata dei fibroblasti che favoriscono la crescita tumorale promuove addirittura una risposta immunitaria più ampia contro il tumore.
«Attacchiamo il tumore partendo dal suo ambiente circostante», spiega il dott. Thomas Mürdter, vicedirettore dell’Istituto Dr. Margarete Fischer-Bosch di Farmacologia Clinica (IKP) presso il Bosch Health Campus. «Rimuovendo in modo mirato i fibroblasti, modifichiamo il microambiente tumorale e creiamo così condizioni migliori affinché le cellule immunitarie possano raggiungere e combattere il tumore».
Le sezioni di tessuto rendono visibile l’intera struttura del tumore
I ricercatori dell’IKP hanno condotto gli studi su tessuti tumorali prelevati da pazienti dell’ospedale Robert Bosch affetti da tumore al polmone o alle ovaie. La particolarità metodologica dello studio consiste nella combinazione del nuovo approccio immunoterapico con un sistema di analisi preclinico, ma vicino alla pratica clinica. In questo modo è stato possibile studiare come la terapia agisca in un ambiente tumorale complesso e non solo su cellule tumorali isolate.
Particolarmente significative a tal fine sono le sezioni di tessuto tumorale dello spessore di circa 250 micrometri (Precision-Cut Tumor Slices). A differenza delle colture cellulari classiche, in queste sezioni di tessuto vengono conservati numerosi tipi cellulari e strutture del tumore originario. In questo modo i ricercatori possono studiare come le cellule tumorali, i fibroblasti e le cellule immunitarie interagiscono tra loro e come questo ambiente complesso reagisce a una terapia.
Per l’analisi dettagliata sono state impiegate tecniche moderne, tra cui l’immunofluorescenza multiplex e il sequenziamento dell’RNA a singola cellula. I ricercatori hanno valutato le colorazioni dei tessuti con l’ausilio di tecniche di machine learning per identificare i diversi tipi di cellule e la loro distribuzione spaziale nel tessuto tumorale. Il sequenziamento dell’RNA a singola cellula ha permesso loro di studiare i cambiamenti delle singole popolazioni cellulari e la loro risposta alla terapia.
Un approccio per una nuova generazione di immunoterapie
Molti tumori non rispondono in modo adeguato al trattamento, nonostante le moderne immunoterapie. Per questo motivo, a livello internazionale si sta attualmente studiando il ruolo dei fibroblasti che sostengono il tumore come bersaglio terapeutico. Oltre agli anticorpi, si stanno sviluppando, ad esempio, terapie con cellule CAR-T dirette contro queste cellule del tessuto connettivo. Il presente lavoro integra tali approcci attraverso lo studio di un anticorpo bispecifico FAP x CD3 in modelli tumorali simili a quelli dei pazienti. I risultati forniscono così un importante contributo a una nuova generazione di immunoterapie che prendono di mira non solo le cellule tumorali stesse, ma anche l’ambiente che le sostiene.
Istituzioni coinvolte e finanziamenti
Il progetto è stato finanziato dal Ministero della Scienza, della Ricerca e dell’Arte del Baden-Württemberg, dalla Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), dal Ministero Federale della Ricerca, della Tecnologia e dell’Spazio, dalla Fondazione Leibinger e dalla Fondazione Robert Bosch. Hanno partecipato l’Istituto di Farmacologia Clinica «Dr. Margarete Fischer-Bosch» e l’Ospedale Robert Bosch presso il Bosch Health Campus, l’Università di Stoccarda, l’Ospedale Universitario di Jena (Comprehensive Cancer Center Central Germany) e l’azienda biotecnologica spagnola Oncomatryx.
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