Cuori in miniatura che fanno risparmiare tempo e denaro
Organoidi cardiaci umani multicellulari con sistema immunitario per la ricerca farmacologica
Lo sviluppo di nuovi farmaci offre grandi speranze per la lotta contro malattie diffuse come il cancro, ma possono compromettere il sistema cardiovascolare, per cui lo sviluppo spesso fallisce nelle fasi iniziali. I ricercatori del Fraunhofer Institute for Toxicology and Experimental Medicine ITEM e della Hannover Medical School hanno sviluppato un complesso modello di organoide cardiaco che può essere utilizzato per studiare la potenziale cardiotossicità di nuovi farmaci. Il loro cuore in miniatura ha persino un sistema immunitario proprio.
Mini cuore: un organoide funzionale, che batte in modo indipendente, composto da cellule muscolari cardiache, fibroblasti cardiaci e cellule endoteliali.
© Fraunhofer ITEM
La cardiotossicità è il fenomeno che descrive gli effetti dannosi di un farmaco sul cuore, che possono portare ad aritmie cardiache, cardiomiopatia o altri effetti collaterali cardiovascolari. È uno dei motivi principali per cui i farmaci falliscono durante lo sviluppo per l'uso clinico o vengono ritirati dal mercato dopo l'approvazione iniziale. Una questione cruciale è che gli effetti cardiotossici non possono essere previsti adeguatamente nei modelli preclinici. A causa della complessità richiesta, le colture cellulari convenzionali non possono essere utilizzate per studiare e simulare in modo sufficiente la potenziale cardiotossicità dei nuovi farmaci, comprese le terapie immunitarie e cellulari all'avanguardia. Per risolvere questo problema, i ricercatori dell'ITEM Fraunhofer e della Hannover Medical School (MHH), con la partecipazione dell'Istituto Fraunhofer per la terapia cellulare e l'immunologia IZI e dell'Istituto Fraunhofer per la ricerca sui silicati ISC, hanno sviluppato un nuovo modello di organoide cardiaco con un proprio sistema immunitario. Questo sistema modello, grazie alla sua multicellularità e complessità, è in grado di ricapitolare il cuore umano nelle sue proprietà (pato-)fisiologiche più vicino a quello in vivo rispetto alle piattaforme di test convenzionali. Ciò significa che l'organoide cardiaco umano può essere utilizzato per modellare la cardiotossicità, un'area di ricerca essenziale per lo sviluppo e la sperimentazione di nuovi farmaci. "Il nostro modello può essenzialmente essere utilizzato per testare la cardiotossicità di qualsiasi farmaco", afferma il Prof. Dr. Christian Bär, leader del gruppo di ricerca del Fraunhofer ITEM. "Questo è un enorme vantaggio, poiché molti farmaci arrivano alle ultime fasi dello sviluppo preclinico ma falliscono a causa dei loro effetti collaterali cardiotossici, per cui non vengono mai approvati. Il nostro organoide cardiaco può far risparmiare molto tempo e denaro".
Cuori funzionali in miniatura con battito cardiaco spontaneo
Gli organoidi funzionali - cuori in miniatura più piccoli di una capocchia di spillo - comprendono cellule del muscolo cardiaco (cardiomiociti), fibroblasti cardiaci (cellule del tessuto connettivo) e cellule endoteliali (cellule vascolari), tutte derivate da cellule staminali indotte umane (hiPSC) e da cellule staminali mesenchimali. Le hiPSC sono molto simili alle cellule staminali embrionali, ma sono generate riprogrammando cellule adulte raccolte dal tessuto connettivo o dal sangue di donatori adulti. "Differenziamo le cellule staminali pluripotenti indotte in cellule muscolari cardiache, fibroblasti e cellule endoteliali. Poi le mescoliamo con cellule staminali mesenchimali in un determinato rapporto e pipettiamo la miscela di cellule in uno stampo di agarosio che collochiamo all'interno di una piastra di Petri", spiega Elisa Mohr, ricercatrice presso la Scuola di Medicina di Hannover e il Fraunhofer ITEM. Nel processo, queste singole cellule si assemblano e si auto-organizzano in una struttura organoide sferica funzionale di circa 200 µm che inizia spontaneamente a battere, come un piccolo cuore. Un singolo organoide è composto da circa 2.000 cellule. È inoltre possibile applicare l'elettrostimolazione per indurre il cuore in miniatura a contrarsi, più o meno come fa un pacemaker cardiaco.
Organoidi versatili per molti tipi di malattie cardiache
Questi organoidi offrono molti modi diversi per studiare la potenziale cardiotossicità di nuovi farmaci, dall'analisi ad alta risoluzione del comportamento del battito all'istologia tradizionale e alle più moderne analisi di espressione genica a livello di singola cellula. Oltre alla cardiotossicità, gli organoidi cardiaci umani consentono ai ricercatori di modellare un'ampia gamma di malattie cardiovascolari, come l'infarto del miocardio, le aritmie e l'ipertrofia cardiaca, che si verifica quando il muscolo cardiaco si ispessisce in modo anomalo. "Possiamo utilizzare questo organoide cardiaco come piattaforma di prova per il cuore umano", afferma Bär. Grazie alla possibilità di coltivare gli organoidi per un periodo di almeno 30 giorni, è possibile effettuare esperimenti con test cronici. Ciò include studi su nuove classi di farmaci, come le terapie a base di RNA.
Con i loro approcci di modellazione della malattia, il team di ricercatori è riuscito a dimostrare che i farmaci possono influenzare la contrattilità negli organoidi cardiaci. In questo caso, il team del Prof. Bär ha generato organoidi composti da cardiomiociti malati differenziati da una linea hiPSC specifica per il paziente, affetto da cardiomiopatia ipertrofica. "Con la nostra piattaforma di organoidi, siamo stati in grado di dimostrare che il mavacamten, un trattamento recentemente approvato per i pazienti affetti da cardiomiopatia ipertrofica, ha migliorato le prestazioni contrattili degli organoidi cardiaci senza mostrare effetti cardiotossici", afferma Mohr.
Il team di ricerca sta attualmente lavorando per dotare gli organoidi di un sistema immunitario. Lo stanno facendo con l'aggiunta di macrofagi differenziati da cellule staminali pluripotenti indotte, rendendole cellule immunitarie "di design". Il ricercatore del Fraunhofer ITEM, il Prof. Dr. Nico Lachmann, è riuscito a produrre cellule immunitarie mature come i macrofagi in sistemi scalabili, cioè dalla piccola scala di laboratorio fino all'uso industriale. I macrofagi sono una parte importante della risposta immunitaria umana e combattono agenti patogeni come i batteri "mangiandoli". È dimostrato che l'aggiunta di questo tipo di cellule supplementari migliora il funzionamento del tessuto cardiaco artificiale. È stato dimostrato che l'implementazione di questo tipo di cellule extra favorisce le caratteristiche funzionali dei tessuti cardiaci artificiali. "L'aggiunta dei macrofagi e quindi l'incorporazione della competenza immunitaria nell'organoide cardiaco ci permette di svolgere ricerche ancora più vicine al cuore umano vero e proprio, consentendo una ricerca traslazionale più affidabile", afferma Mohr.
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