Corações em miniatura que poupam muito tempo e dinheiro
Organoides cardíacos humanos multicelulares com um sistema imunitário para investigação de medicamentos
O desenvolvimento de novas terapêuticas oferece grandes esperanças na luta contra doenças generalizadas como o cancro, mas pode afetar o sistema cardiovascular, pelo que o seu desenvolvimento falha frequentemente numa fase inicial. Investigadores do Instituto Fraunhofer de Toxicologia e Medicina Experimental ITEM e da Faculdade de Medicina de Hannover desenvolveram um modelo complexo de organoide cardíaco que pode ser utilizado para estudar a potencial cardiotoxicidade de novos medicamentos. O coração em miniatura tem até um sistema imunitário próprio.
Mini-coração: um organoide funcional, com batimento independente, constituído por células do músculo cardíaco, fibroblastos cardíacos e células endoteliais.
© Fraunhofer ITEM
A cardiotoxicidade é o fenómeno que descreve os efeitos nocivos de um medicamento no coração, que podem conduzir a arritmias cardíacas, cardiomiopatia ou outros efeitos secundários cardiovasculares. É uma das principais razões pelas quais os medicamentos falham durante o seu desenvolvimento para uso clínico ou são retirados do mercado após a sua aprovação inicial. Uma questão crucial é o facto de os efeitos cardiotóxicos não poderem ser previstos adequadamente em modelos pré-clínicos. Devido à complexidade necessária, as culturas celulares convencionais não podem ser utilizadas para estudar e simular suficientemente a potencial cardiotoxicidade de novos medicamentos, incluindo terapias imunitárias e celulares de ponta. Para resolver este problema, investigadores do Fraunhofer ITEM e da Faculdade de Medicina de Hannover (MHH), com a participação do Instituto Fraunhofer de Terapia Celular e Imunologia IZI e do Instituto Fraunhofer de Investigação de Silicatos ISC, desenvolveram um novo modelo de organoide cardíaco com o seu próprio sistema imunitário. Este sistema modelo, devido à sua multicelularidade e complexidade, pode recapitular o coração humano nas suas propriedades (pato-)fisiológicas mais próximas do in vivo do que as plataformas de teste convencionais. Isto significa que o organoide cardíaco humano pode ser utilizado para modelar a cardiotoxicidade, uma área de investigação essencial para o desenvolvimento e ensaio de novos medicamentos. "O nosso modelo pode essencialmente ser utilizado para testar a cardiotoxicidade de qualquer medicamento", afirma o Prof. Dr. Christian Bär, líder de um grupo de investigação no Fraunhofer ITEM. "Christian Bär, líder do grupo de investigação no Fraunhofer ITEM. Trata-se de uma enorme vantagem, uma vez que muitos medicamentos chegam às fases finais do desenvolvimento pré-clínico, mas falham devido aos seus efeitos secundários cardiotóxicos, pelo que acabam por nunca ser aprovados. O nosso organoide cardíaco pode poupar muito tempo e dinheiro".
Corações funcionais em miniatura com um batimento cardíaco espontâneo
Os organóides funcionais - corações em miniatura mais pequenos do que uma cabeça de alfinete - incluem células do músculo cardíaco (cardiomiócitos), fibroblastos cardíacos (células do tecido conjuntivo) e células endoteliais (células vasculares), todas elas derivadas de células estaminais humanas induzidas (hiPSCs), bem como de células estaminais mesenquimais. As hiPSC são muito semelhantes às células estaminais embrionárias, mas são geradas através da reprogramação de células adultas recolhidas do tecido conjuntivo ou do sangue de dadores adultos. "Diferenciamos as células estaminais pluripotentes induzidas em células musculares cardíacas, fibroblastos e células endoteliais. Depois misturamo-las com células estaminais mesenquimais numa determinada proporção e pipetamos a mistura de células para um molde de agarose que colocamos dentro de uma placa de Petri", explica Elisa Mohr, investigadora da Faculdade de Medicina de Hannover e do Fraunhofer ITEM. No processo, estas células individuais juntam-se e auto-organizam-se numa estrutura organoide esférica funcional de cerca de 200 µm que começa a bater espontaneamente, como um pequeno coração. Um único organoide é composto por cerca de 2.000 células. A electroestimulação também pode ser aplicada para induzir a contração do coração em miniatura, de forma muito semelhante ao funcionamento de um pacemaker cardíaco.
Organoide versátil para muitos tipos de doenças cardíacas
Estes organóides oferecem muitas formas diferentes de estudar a potencial cardiotoxicidade de novos fármacos, desde a análise de alta resolução do comportamento de batimento até à histologia tradicional e análises de expressão genética de última geração ao nível de cada célula. Para além da cardiotoxicidade, os organóides cardíacos humanos também permitem aos investigadores modelar uma vasta gama de várias doenças cardiovasculares, como o enfarte do miocárdio (ataque cardíaco), arritmias e hipertrofia cardíaca, que ocorre quando o músculo cardíaco se torna anormalmente espesso. "Podemos utilizar este organoide cardíaco como uma plataforma de teste para o coração humano", diz Bär. Devido à possibilidade de cultivar os organóides durante um período de pelo menos 30 dias, as experiências com configurações de teste crónicas são viáveis. Isto inclui estudos de novas classes de medicamentos, como as terapias de ARN.
Com as suas abordagens de modelização de doenças, a equipa de investigadores conseguiu provar que a medicação pode influenciar a contratilidade nos organóides cardíacos. Bär gerou organóides compostos por cardiomiócitos doentes que foram diferenciados a partir de uma linha hiPSC específica do doente, que sofria de cardiomiopatia hipertrófica. "Com a nossa plataforma de organóides, conseguimos demonstrar que o mavacamten, um tratamento recentemente aprovado para doentes que sofrem de cardiomiopatia hipertrófica, melhorou o desempenho contrátil dos organóides cardíacos sem apresentar efeitos cardiotóxicos", afirma Mohr.
A equipa de investigação está atualmente a trabalhar para dotar os organóides de um sistema imunitário. Para tal, estão a adicionar macrófagos diferenciados a partir de células estaminais pluripotentes induzidas, o que os torna células imunitárias "desenhadas". O investigador do Fraunhofer ITEM, Prof. Dr. Nico Lachmann, conseguiu produzir células imunitárias maduras, como os macrófagos, em sistemas escaláveis, ou seja, desde a pequena escala laboratorial até à utilização industrial. Os macrófagos são uma parte importante da resposta imunitária humana, combatendo os agentes patogénicos, como as bactérias, "comendo-os". Está provado que a adição deste tipo de células extra melhora o funcionamento do tecido do coração artificial. Está provado que a implementação deste tipo de células extra promove as caraterísticas funcionais dos tecidos cardíacos artificiais. "Acrescentar os macrófagos e, assim, incorporar a competência imunitária no organoide cardíaco permite-nos fazer investigação que está ainda mais próxima do coração humano real, permitindo uma investigação translacional mais fiável", afirma Mohr.
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