Corazones en miniatura que ahorran mucho tiempo y dinero
Organoides cardíacos humanos multicelulares con sistema inmunitario para la investigación farmacológica
El desarrollo de nuevas terapias ofrece grandes esperanzas en la lucha contra enfermedades tan extendidas como el cáncer, pero pueden dañar el sistema cardiovascular, por lo que su desarrollo suele fracasar pronto. Investigadores del Instituto Fraunhofer de Toxicología y Medicina Experimental ITEM y de la Facultad de Medicina de Hannover han desarrollado un complejo modelo de organoide cardíaco que puede utilizarse para estudiar la posible cardiotoxicidad de nuevos medicamentos. Su corazón en miniatura tiene incluso un sistema inmunitario propio.
Minicorazón: organoide funcional que late de forma independiente, formado por células del músculo cardiaco, fibroblastos cardiacos y células endoteliales.
© Fraunhofer ITEM
La cardiotoxicidad es el fenómeno que describe los efectos nocivos de un medicamento sobre el corazón, que pueden provocar arritmias cardiacas, miocardiopatías u otros efectos secundarios cardiovasculares. Es una de las principales razones por las que los fármacos fracasan durante su desarrollo para uso clínico o se retiran del mercado tras su aprobación inicial. Una cuestión crucial es que los efectos cardiotóxicos no pueden predecirse adecuadamente en modelos preclínicos. Debido a la complejidad requerida, los cultivos celulares convencionales no pueden utilizarse para estudiar y simular suficientemente la cardiotoxicidad potencial de los nuevos medicamentos, incluidas las terapias inmunológicas y celulares de vanguardia. Para abordar este problema, investigadores del Fraunhofer ITEM y de la Facultad de Medicina de Hannover (MHH), con la participación del Instituto Fraunhofer de Terapia Celular e Inmunología IZI y del Instituto Fraunhofer de Investigación sobre Silicatos ISC, han desarrollado un novedoso modelo de organoide cardíaco con su propio sistema inmunitario. Este sistema modelo, debido a su multicelularidad y complejidad, puede recapitular el corazón humano en sus propiedades (pato)fisiológicas más cercanas a las plataformas de ensayo in vivo que las convencionales. Esto significa que el organoide cardíaco humano puede utilizarse para modelizar la cardiotoxicidad, un área de investigación esencial para el desarrollo y ensayo de nuevos fármacos. "Nuestro modelo puede utilizarse esencialmente para probar la cardiotoxicidad de cualquier medicamento", afirma el Prof. Dr. Christian Bär, jefe de grupo de investigación del Fraunhofer ITEM. "Se trata de una gran ventaja, ya que muchos fármacos llegan a las últimas fases del desarrollo preclínico pero fracasan allí debido a sus efectos secundarios cardiotóxicos, por lo que nunca acaban siendo aprobados. Nuestro organoide cardíaco puede ahorrar mucho tiempo y dinero".
Corazones funcionales en miniatura con latido espontáneo
Los organoides funcionales -corazones en miniatura más pequeños que la cabeza de un alfiler- están formados por células del músculo cardíaco (cardiomiocitos), fibroblastos cardíacos (células del tejido conjuntivo) y células endoteliales (células vasculares), todas ellas derivadas de células madre inducidas humanas (hiPSC), así como de células madre mesenquimales. Las hiPSC son muy similares a las células madre embrionarias, pero se generan reprogramando células adultas extraídas del tejido conjuntivo o la sangre de donantes adultos. "Diferenciamos células madre pluripotentes inducidas en células musculares cardíacas, fibroblastos y células endoteliales. Luego las mezclamos con células madre mesenquimales en una proporción determinada y pipeteamos la mezcla celular en un molde de agarosa que colocamos dentro de una placa de Petri", explica Elisa Mohr, investigadora científica de la Facultad de Medicina de Hannover y del Fraunhofer ITEM. En el proceso, estas células individuales se ensamblan y autoorganizan en una estructura organoide esférica funcional de unos 200 µm que empieza a latir espontáneamente de forma similar a un corazón diminuto. Un solo organoide está formado por unas 2.000 células. También puede aplicarse electroestimulación para inducir la contracción del corazón en miniatura, de forma muy similar al funcionamiento de un marcapasos cardíaco.
Organoides versátiles para muchos tipos de cardiopatías
Estos organoides ofrecen muchas formas diferentes de estudiar la cardiotoxicidad potencial de nuevos fármacos, desde el análisis de alta resolución del comportamiento del latido hasta la histología tradicional y los análisis más avanzados de expresión génica a nivel de célula individual. Más allá de la cardiotoxicidad, los organoides cardíacos humanos también permiten a los investigadores modelizar una amplia gama de enfermedades cardiovasculares, como el infarto de miocardio (ataque al corazón), las arritmias y la hipertrofia cardíaca, que se produce cuando el músculo cardíaco se engrosa de forma anormal. "Podemos utilizar este organoide cardiaco como plataforma de pruebas para el corazón humano", afirma Bär. Gracias a la posibilidad de cultivar los organoides durante un periodo mínimo de 30 días, es factible realizar experimentos con ensayos crónicos. Esto incluye estudios de nuevas clases de fármacos, como las terapias de ARN.
Con sus métodos de modelización de enfermedades, el equipo de investigadores ha podido demostrar que la medicación puede influir en la contractilidad de los organoides cardíacos. En este caso, el equipo del Prof. Bär generó organoides compuestos por cardiomiocitos enfermos que se diferenciaron a partir de una línea hiPSC específica de un paciente que padecía cardiomiopatía hipertrófica. "Con nuestra plataforma de organoides pudimos demostrar que el mavacamten, un tratamiento recientemente aprobado para pacientes que padecen miocardiopatía hipertrófica, mejoraba el rendimiento contráctil de los organoides cardíacos sin mostrar efectos cardiotóxicos", afirma Mohr.
El equipo de investigación trabaja actualmente para dotar a los organoides de un sistema inmunitario. Para ello están añadiendo macrófagos diferenciados a partir de células madre pluripotentes inducidas, lo que las convierte en células inmunitarias "de diseño". El investigador del Fraunhofer ITEM Prof. Dr. Nico Lachmann ha logrado producir células inmunitarias maduras como los macrófagos en sistemas escalables, es decir, desde la pequeña escala de laboratorio hasta el uso industrial. Los macrófagos son una parte importante de la respuesta inmunitaria humana, ya que combaten patógenos como las bacterias "comiéndoselos". Está demostrado que la adición de este tipo adicional de células mejora el funcionamiento del tejido del corazón artificial. Está demostrado que la implantación de este tipo celular extra favorece las características funcionales de los tejidos cardíacos artificiales. "Añadir los macrófagos e incorporar así la competencia inmunitaria en el organoide cardíaco nos permite realizar una investigación aún más cercana al corazón humano real que permite una investigación traslacional más fiable", afirma Mohr.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Más noticias del departamento ciencias
