Des cœurs miniatures qui permettent d'économiser beaucoup de temps et d'argent
Organoïdes cardiaques humains multicellulaires dotés d'un système immunitaire pour la recherche de médicaments
Le développement de nouvelles thérapies offre un grand espoir dans la lutte contre des maladies répandues telles que le cancer, mais elles peuvent altérer le système cardiovasculaire, de sorte que le développement échoue souvent à un stade précoce. Des chercheurs de l'Institut Fraunhofer de toxicologie et de médecine expérimentale ITEM et de l'École de médecine de Hanovre ont mis au point un modèle complexe d'organoïde cardiaque qui peut être utilisé pour étudier la cardiotoxicité potentielle de nouveaux médicaments. Leur cœur miniature est même doté d'un système immunitaire propre.
Mini-cœur : organoïde fonctionnel à battements indépendants, composé de cellules musculaires cardiaques, de fibroblastes cardiaques et de cellules endothéliales.
© Fraunhofer ITEM
La cardiotoxicité est le phénomène qui décrit les effets nocifs d'un médicament sur le cœur, pouvant entraîner des arythmies cardiaques, une cardiomyopathie ou d'autres effets secondaires cardiovasculaires. C'est l'une des principales raisons pour lesquelles les médicaments échouent au cours de leur développement en vue d'une utilisation clinique ou sont retirés du marché après leur approbation initiale. Un problème crucial est que les effets cardiotoxiques ne peuvent pas être prédits de manière adéquate dans les modèles précliniques. En raison de la complexité requise, les cultures cellulaires conventionnelles ne peuvent pas être utilisées pour étudier et simuler suffisamment la cardiotoxicité potentielle des nouveaux médicaments, y compris les thérapies immunitaires et cellulaires de pointe. Pour résoudre ce problème, des chercheurs du Fraunhofer ITEM et de l'École de médecine de Hanovre (MHH), avec la participation de l'Institut Fraunhofer pour la thérapie cellulaire et l'immunologie IZI et de l'Institut Fraunhofer pour la recherche sur les silicates ISC, ont mis au point un nouveau modèle d'organoïde cardiaque doté de son propre système immunitaire. Grâce à sa multicellularité et à sa complexité, ce modèle peut reproduire le cœur humain dans ses propriétés (patho-)physiologiques, ce qui est plus proche de la réalité in vivo que les plates-formes d'essai conventionnelles. Cela signifie que l'organoïde cardiaque humain peut être utilisé pour modéliser la cardiotoxicité, un domaine de recherche essentiel pour le développement et l'essai de nouveaux médicaments. "Notre modèle peut essentiellement être utilisé pour tester la cardiotoxicité de n'importe quel médicament", explique le professeur Christian Bär, chef d'un groupe de recherche au Fraunhofer ITEM. "C'est un énorme avantage, car de nombreux médicaments parviennent aux dernières phases du développement préclinique mais échouent à cause de leurs effets secondaires cardiotoxiques, et ne sont donc jamais approuvés. Notre organoïde cardiaque peut faire gagner beaucoup de temps et d'argent".
Des cœurs miniatures fonctionnels avec un rythme cardiaque spontané
Les organoïdes fonctionnels - des cœurs miniatures plus petits qu'une tête d'épingle - comprennent des cellules du muscle cardiaque (cardiomyocytes), des fibroblastes cardiaques (cellules du tissu conjonctif) et des cellules endothéliales (cellules vasculaires), toutes dérivées de cellules souches induites humaines (HiPSC), ainsi que de cellules souches mésenchymateuses. Les HiPSC sont très semblables aux cellules souches embryonnaires, mais elles sont générées par reprogrammation de cellules adultes prélevées dans le tissu conjonctif ou le sang de donneurs adultes. "Nous différencions les cellules souches pluripotentes induites en cellules musculaires cardiaques, en fibroblastes et en cellules endothéliales. Nous les mélangeons ensuite avec des cellules souches mésenchymateuses dans un certain rapport et nous pipettons le mélange cellulaire dans un moule d'agarose que nous plaçons dans une boîte de Pétri", explique Elisa Mohr, chercheuse à l'École de médecine de Hanovre et à l'ITEM Fraunhofer. Au cours de ce processus, ces cellules individuelles s'assemblent et s'auto-organisent en une structure organoïde sphérique fonctionnelle d'environ 200 µm qui se met spontanément à battre comme un petit cœur. Un seul organoïde est composé d'environ 2 000 cellules. L'électrostimulation peut également être appliquée pour inciter le cœur miniature à se contracter, de la même manière qu'un stimulateur cardiaque.
Un organoïde polyvalent pour de nombreux types de maladies cardiaques
Ces organoïdes offrent de nombreuses possibilités d'étudier la cardiotoxicité potentielle de nouveaux médicaments, depuis l'analyse à haute résolution du comportement des battements jusqu'à l'histologie traditionnelle et aux analyses de pointe de l'expression des gènes au niveau des cellules individuelles. Au-delà de la cardiotoxicité, les organoïdes cardiaques humains permettent également aux chercheurs de modéliser un large éventail de maladies cardiovasculaires, telles que l'infarctus du myocarde (crise cardiaque), les arythmies et l'hypertrophie cardiaque, qui se produit lorsque le muscle cardiaque s'épaissit de manière anormale. "Nous pouvons utiliser cet organoïde cardiaque comme plateforme de test pour le cœur humain", explique Bär. Grâce à la possibilité de cultiver les organoïdes sur une période d'au moins 30 jours, il est possible de réaliser des expériences avec des dispositifs de test chroniques. Cela inclut des études sur de nouvelles classes de médicaments telles que les thérapies à l'ARN.
Grâce à ses approches de modélisation de la maladie, l'équipe de chercheurs a pu prouver que les médicaments peuvent influencer la contractilité des organoïdes cardiaques. Bär a généré des organoïdes composés de cardiomyocytes malades différenciés à partir d'une lignée hiPSC spécifique au patient, qui souffrait de cardiomyopathie hypertrophique. "Grâce à notre plateforme d'organoïdes, nous avons pu montrer que le mavacamten, un traitement récemment approuvé pour les patients souffrant de cardiomyopathie hypertrophique, améliorait les performances contractiles des organoïdes cardiaques sans présenter d'effets cardiotoxiques", explique M. Mohr.
L'équipe de recherche travaille actuellement à doter les organoïdes d'un système immunitaire. Pour ce faire, elle ajoute des macrophages différenciés à partir de cellules souches pluripotentes induites, ce qui en fait des cellules immunitaires "de conception". Nico Lachmann, chercheur au Fraunhofer ITEM, a réussi à produire des cellules immunitaires matures telles que des macrophages dans des systèmes évolutifs, c'est-à-dire de l'échelle du petit laboratoire jusqu'à l'utilisation industrielle. Les macrophages constituent un élément important de la réponse immunitaire humaine, car ils combattent les agents pathogènes tels que les bactéries en les "mangeant". Il est prouvé que l'ajout de ce type de cellule supplémentaire améliore le fonctionnement du tissu cardiaque artificiel. Il a été prouvé que l'ajout de ce type de cellules supplémentaires améliore les caractéristiques fonctionnelles des tissus cardiaques artificiels. "L'ajout de macrophages et l'incorporation d'une compétence immunitaire dans l'organoïde cardiaque nous permettent de mener des recherches encore plus proches du cœur humain réel, ce qui rend la recherche translationnelle plus fiable", explique M. Mohr.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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