Façonner l'avenir de l'administration de médicaments à base d'ARNm
Une nouvelle étude révèle que la stéréochimie des nanoparticules lipidiques a une influence déterminante sur la sécurité et l'efficacité de l'acheminement de l'ARNm
Une équipe du Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, de l'université d'Hokkaido et de l'université d'Osaka a découvert que de subtiles différences dans la structure moléculaire peuvent avoir un impact majeur sur les performances des médicaments à base d'ARNm. Leurs conclusions, publiées dans le Journal of the American Chemical Society, ouvrent la voie au développement de vaccins et de thérapies plus sûrs et plus efficaces.
La survie cellulaire (panneaux de gauche) et l'expression de la GFP (panneaux de droite) après l'introduction des isomères de l'ALC-15. La forme (S,S) a délivré efficacement l'ARNm GFP tout en présentant une faible toxicité.
Max-Planck-Institut für Kohlenforschung/Hokkaido University
Pour délivrer des acides nucléiques thérapeutiques tels que l'ARNm dans les cellules, les scientifiques utilisent des nanoparticules lipidiques (LNP), de minuscules transporteurs à base de graisse qui protègent le matériel génétique fragile, lui permettant de survivre dans l'organisme et d'atteindre les cellules cibles. Les lipides ionisables, qui aident l'ARNm à pénétrer dans les cellules et à le libérer efficacement, constituent un élément clé de ces LNP. L'un de ces lipides, l'ALC-315, a notamment été utilisé dans le vaccin COVID-19 de Pfizer/BioNTech, une avancée médicale qui a joué un rôle essentiel dans la lutte contre la pandémie mondiale.
L'impact négligé de la stéréochimie
Bien que le vaccin soit sûr et très efficace, un détail surprenant est passé inaperçu : L'ALC-315 est utilisé sous la forme d'un mélange de trois stéréoisomères, c'est-à-dire des molécules qui ont la même formule chimique mais qui diffèrent par leur disposition tridimensionnelle, un peu comme une main gauche et une main droite. Cette distinction n'est pas anodine. Il est bien connu que les stéréoisomères peuvent se comporter très différemment dans les systèmes biologiques, affectant la façon dont les médicaments sont absorbés, distribués et métabolisés. Jusqu'à présent, les trois isomères de l'ALC-315, (S,S), (R,R) et méso, n'avaient jamais été étudiés individuellement dans le contexte de la performance des LNP. Chandra Kanta De du Max-Planck-Institut für Kohlenforschung et ses collègues ont synthétisé et testé chaque stéréoisomère pur pour la première fois. "Nous démontrons que la stéréochimie a un impact direct sur l'efficacité et la sécurité des LNP", explique le Dr De. "En particulier, nous avons constaté que la forme (S,S) délivre l'ARNm aussi efficacement que le mélange standard, mais avec une toxicité considérablement réduite. Le Dr Masumi Tsuda de l'université d'Hokkaido, au Japon, qui a mené l'analyse biologique des isomères de l'ALC-315 avec le professeur Shinya Tanaka, a mentionné : "Nous serions ravis si les résultats de ces recherches pouvaient contribuer à la mise au point de vaccins plus sûrs.
Ces résultats sont très pertinents, car la technologie des LNP s'étend rapidement au-delà des vaccins COVID-19, avec des applications allant de la thérapie génique aux vaccins personnalisés contre le cancer. À mesure que le domaine progresse vers la prochaine génération de thérapies basées sur l'ARNm, le besoin de composants précis et optimisés devient de plus en plus important. L'étude ouvre la voie à des formulations améliorées de LNP, offrant la possibilité d'une libération plus sûre et plus efficace de l'ARNm dans un large éventail de thérapies futures.
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