El futuro de la administración de fármacos a partir de ARNm
Un nuevo estudio revela que la estereoquímica de las nanopartículas lipídicas influye decisivamente en la seguridad y eficacia de la administración de ARNm
Un equipo del Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, la Universidad de Hokkaido y la Universidad de Osaka ha descubierto que sutiles diferencias en la estructura molecular pueden influir notablemente en el rendimiento de fármacos basados en ARNm. Sus hallazgos, publicados en la revista Journal of the American Chemical Society, abren la puerta al desarrollo de vacunas y terapias más seguras y eficaces.
Supervivencia celular (paneles de la izquierda) y expresión de GFP (paneles de la derecha) tras la introducción de isómeros de ALC-15. La forma (S,S) liberó ARNm de GFP de forma eficaz y mostró una baja toxicidad.
Max-Planck-Institut für Kohlenforschung/Hokkaido University
Para introducir ácidos nucleicos terapéuticos como el ARNm en las células, los científicos recurren a las nanopartículas lipídicas (NPL), diminutos portadores a base de grasa que protegen el frágil material genético y le permiten sobrevivir en el organismo y llegar a las células diana. Un componente clave de estas LNP son los lípidos ionizables, que ayudan al ARNm a entrar en las células y liberarlo eficazmente. Uno de estos lípidos, el ALC-315, se utilizó especialmente en la vacuna COVID-19 de Pfizer/BioNTech, un avance médico que desempeñó un papel fundamental en el control de la pandemia mundial.
El impacto de la estereoquímica, pasado por alto
Aunque la vacuna es segura y muy eficaz, hay un detalle sorprendente que ha pasado desapercibido: El ALC-315 se utiliza como una mezcla de tres estereoisómeros, es decir, moléculas que tienen la misma fórmula química pero difieren en su disposición tridimensional, como las manos izquierda y derecha. Esta distinción no es trivial. Es bien sabido que los estereoisómeros pueden comportarse de forma muy diferente en los sistemas biológicos, afectando a la forma en que se absorben, distribuyen y metabolizan los fármacos. Hasta ahora, los tres isómeros del ALC-315, (S,S), (R,R) y meso, nunca se habían estudiado individualmente en el contexto del rendimiento de la PNL. En su innovador estudio, el Dr. Chandra Kanta De, del Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, y sus colegas sintetizaron y probaron por primera vez cada estereoisómero puro. "Demostramos que la estereoquímica influye directamente tanto en la eficacia como en la seguridad de las LNP", explica el Dr. De. "En particular, descubrimos que la forma (S,S) libera ARNm con la misma eficacia que la mezcla estándar, pero con una toxicidad significativamente menor". El Dr. Masumi Tsuda, de la Universidad de Hokkaido (Japón), que realizó el análisis biológico de los isómeros del ALC-315 con el Prof. Shinya Tanaka, mencionó: "Estaríamos encantados de que estos resultados de la investigación pudieran contribuir al desarrollo de vacunas más seguras.
Estos hallazgos son de gran relevancia, ya que la tecnología de PNL se está expandiendo rápidamente más allá de las vacunas COVID-19, con aplicaciones que van desde la terapia génica hasta las vacunas personalizadas contra el cáncer. A medida que el campo avanza hacia la próxima generación de terapias basadas en el ARNm, la necesidad de componentes precisos y optimizados se hace cada vez más importante. Este estudio allana el camino para mejorar las formulaciones de las LNP y ofrece la posibilidad de administrar ARNm de forma más segura y eficaz en un amplio espectro de terapias futuras.
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