Moldar o futuro da administração de medicamentos com base no mRNA
Um novo estudo revela que a estereoquímica das nanopartículas lipídicas influencia de forma crítica a segurança e a eficácia da entrega de ARNm
Uma equipa do Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, da Universidade de Hokkaido e da Universidade de Osaka descobriu que diferenças subtis na estrutura molecular podem ter um grande impacto no desempenho de medicamentos baseados em mRNA. As suas descobertas, publicadas no Journal of the American Chemical Society, abrem a porta ao desenvolvimento de vacinas e terapias mais seguras e eficazes.
A sobrevivência celular (painéis da esquerda) e a expressão de GFP (painéis da direita) após a introdução dos isómeros de ALC-15. A forma (S,S) libertou eficazmente o ARNm da GFP, apresentando uma baixa toxicidade.
Max-Planck-Institut für Kohlenforschung/Hokkaido University
Para introduzir ácidos nucleicos terapêuticos, como o mRNA, nas células, os cientistas recorrem a nanopartículas lipídicas (LNPs), pequenos transportadores à base de gordura que protegem o material genético frágil, permitindo-lhe sobreviver no corpo e chegar às células-alvo. Um componente-chave destas LNPs são os lípidos ionizáveis, que ajudam o ARNm a entrar nas células e a libertá-lo eficazmente. Um desses lípidos, o ALC-315, foi nomeadamente utilizado na vacina Pfizer/BioNTech contra a COVID-19, um avanço médico que desempenhou um papel fundamental no controlo da pandemia global.
O impacto negligenciado da estereoquímica
Embora a vacina seja segura e altamente eficaz, há um pormenor surpreendente que tem passado despercebido: O ALC-315 é utilizado como uma mistura de três estereoisómeros - moléculas que têm a mesma fórmula química mas diferem na sua disposição tridimensional, tal como a mão esquerda e a mão direita. Esta distinção não é trivial. É bem sabido que os estereoisómeros podem comportar-se de forma muito diferente nos sistemas biológicos, afectando a forma como os fármacos são absorvidos, distribuídos e metabolizados. Até agora, os três isómeros do ALC-315, (S,S), (R,R) e meso, nunca tinham sido estudados individualmente no contexto do desempenho do LNP. No seu estudo inovador, o Dr. Chandra Kanta De do Max-Planck-Institut für Kohlenforschung e os seus colegas sintetizaram e testaram cada estereoisómero puro pela primeira vez. "Demonstramos que a estereoquímica tem um impacto direto tanto na eficácia como na segurança das LNP", explica o Dr. De. "Em particular, descobrimos que a forma (S,S) fornece mRNA de forma tão eficiente quanto a mistura padrão, mas com toxicidade significativamente reduzida". O Dr. Masumi Tsuda da Universidade de Hokkaido, Japão, que realizou a análise biológica dos isómeros ALC-315 com o Prof: Shinya Tanaka, mencionou: "Ficaríamos muito satisfeitos se estes resultados da investigação pudessem contribuir para o desenvolvimento de vacinas mais seguras.
Estes resultados são altamente relevantes, uma vez que a tecnologia LNP está a expandir-se rapidamente para além das vacinas contra a COVID-19, com aplicações que vão desde a terapia genética a vacinas personalizadas contra o cancro. À medida que o campo avança para a próxima geração de terapêuticas baseadas em mRNA, a necessidade de componentes precisos e optimizados torna-se cada vez mais importante. O estudo abre caminho para formulações melhoradas de LNP, oferecendo o potencial para uma entrega de mRNA mais segura e eficaz num amplo espetro de terapias futuras.
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