Il futuro della somministrazione di farmaci a base di mRNA
Un nuovo studio rivela che la stereochimica delle nanoparticelle lipidiche influenza in modo critico la sicurezza e l'efficacia nella veicolazione dell'mRNA
Un team del Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, dell'Università di Hokkaido e dell'Università di Osaka ha scoperto che sottili differenze nella struttura molecolare possono avere un forte impatto sulle prestazioni dei farmaci a base di mRNA. Le loro scoperte, pubblicate sul Journal of the American Chemical Society, aprono la strada allo sviluppo di vaccini e terapie più sicuri ed efficaci.
La sopravvivenza cellulare (pannelli di sinistra) e l'espressione di GFP (pannelli di destra) dopo l'introduzione degli isomeri dell'ALC-15. La forma (S,S)-ha veicolato l'mRNA della GFP in modo efficiente, mostrando al contempo una bassa tossicità.
Max-Planck-Institut für Kohlenforschung/Hokkaido University
Per veicolare acidi nucleici terapeutici come l'mRNA nelle cellule, gli scienziati si affidano alle nanoparticelle lipidiche (LNP), minuscoli vettori a base di grasso che proteggono il fragile materiale genetico, consentendogli di sopravvivere nell'organismo e di raggiungere le cellule bersaglio. Un componente chiave di queste LNP sono i lipidi ionizzabili, che aiutano l'mRNA a entrare nelle cellule e a rilasciarlo in modo efficace. Uno di questi lipidi, ALC-315, è stato utilizzato in particolare nel vaccino COVID-19 di Pfizer/BioNTech, una scoperta medica che ha svolto un ruolo fondamentale nel controllo della pandemia globale.
L'impatto trascurato della stereochimica
Sebbene il vaccino sia sicuro e altamente efficace, un dettaglio sorprendente è rimasto in gran parte inosservato: L'ALC-315 viene utilizzato come miscela di tre stereoisomeri, molecole che hanno la stessa formula chimica ma differiscono per la loro disposizione tridimensionale, come la mano destra e la mano sinistra. Questa distinzione non è banale. È noto che gli stereoisomeri possono comportarsi in modo molto diverso nei sistemi biologici, influenzando le modalità di assorbimento, distribuzione e metabolizzazione dei farmaci. Finora, i tre isomeri di ALC-315, (S,S), (R,R) e meso, non erano mai stati studiati singolarmente nel contesto delle prestazioni dell'LNP. Nel loro studio innovativo, il dottor Chandra Kanta De del Max-Planck-Institut für Kohlenforschung e i suoi colleghi hanno sintetizzato e testato per la prima volta ogni stereoisomero puro. "Dimostriamo che la stereochimica ha un impatto diretto sia sull'efficacia che sulla sicurezza delle LNP", spiega il dottor De. "In particolare, abbiamo riscontrato che la forma (S,S)- fornisce l'mRNA con la stessa efficienza della miscela standard, ma con una tossicità significativamente ridotta". Il Dr. Masumi Tsuda dell'Università di Hokkaido, Giappone, che ha condotto l'analisi biologica degli isomeri di ALC-315 insieme al Prof. Shinya Tanaka, ha dichiarato: "Saremmo lieti se questi risultati della ricerca potessero contribuire allo sviluppo di vaccini più sicuri".
Questi risultati sono molto importanti, poiché la tecnologia LNP si sta rapidamente espandendo oltre i vaccini COVID-19, con applicazioni che vanno dalla terapia genica ai vaccini antitumorali personalizzati. Mentre il campo si spinge verso la prossima generazione di terapie basate sull'mRNA, la necessità di componenti precisi e ottimizzati diventa sempre più importante. Lo studio apre la strada a formulazioni LNP migliorate, offrendo il potenziale per una somministrazione di mRNA più sicura ed efficace in un ampio spettro di terapie future.
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