Falso allarme nel rene: come una minuscola molecola di RNA nel rene scatena una malattia autoimmune mortale
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I ricercatori dell'University Hospital Bonn (UKB) e dell'Università di Bonn hanno scoperto come una piccola molecola di RNA presente naturalmente nel rene attivi un recettore immunitario mutato, innescando una reazione a catena. In collaborazione con la Nanyang Technological University di Singapore e l'University Hospital di Würzburg, tra gli altri, lo studio fornisce una spiegazione di come una mutazione puntiforme nel recettore immunitario RIG-I trasformi il sistema di difesa dell'organismo in una forza autodistruttiva e provochi gravi malattie autoimmuni organo-specifiche. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science Immunology.
RIG-I è un importante sensore del sistema immunitario innato che riconosce l'RNA virale e attiva la difesa antivirale. Tuttavia, alcuni cambiamenti nel materiale genetico, noti come mutazioni, possono rendere RIG-I ipersensibile, inducendo il recettore immunitario a scambiare l'RNA dell'organismo per intrusi virali. Il team di ricerca ha scoperto che i topi portatori di una mutazione RIG-I E373A associata ai pazienti hanno sviluppato spontaneamente una nefrite simile al lupus, un'infiammazione renale grave e spesso fatale. A differenza del lupus classico, in cui l'infiammazione è dovuta a depositi di immunocomplessi, in questi topi la malattia era causata da un'infiammazione renale diretta innescata dal RIG-I mutato.
Attivatore nascosto e tessuto-specifico dell'infiammazione autoimmune
Ulteriori indagini hanno dimostrato che un breve RNA non codificante noto come Y-RNA, prodotto in grandi quantità nel rene, si lega direttamente al RIG-I mutato e ne innesca l'attivazione anomala. "Abbiamo scoperto che Y-RNA agisce come un falso allarme per il recettore RIG-I mutato, soprattutto nelle cellule renali", spiega l'autore corrispondente, il Prof. Hiroki Kato, Direttore dell'Istituto di Immunologia Cardiovascolare dell'UKB e membro del Cluster di Eccellenza ImmunoSensation2 dell'Università di Bonn. "Questo malfunzionamento locale del sistema immunitario scatena una grave infiammazione simile alla nefrite lupica umana".
Dalle intuizioni molecolari al meccanismo della malattia
"Utilizzando analisi molecolari e strutturali avanzate, siamo stati in grado di dimostrare che il mutante RIG-I-E373A si lega all'Y-RNA in modo insolito, il che porta all'attivazione del recettore anche in assenza di infezione virale", afferma la prima autrice Saya Satoh, dottoranda all'Università di Bonn nel gruppo di ricerca del Prof. Kato presso l'UKB. "Questa attivazione anomala ha indotto le cellule renali a produrre grandi quantità di interferoni e chemochine, che hanno attirato le cellule immunitarie e innescato l'infiammazione". Tuttavia, i ricercatori sono riusciti anche a identificare un potenziale bersaglio terapeutico: bloccando la cosiddetta via di segnalazione CCR2, che recluta i monociti appartenenti ai globuli bianchi, si riduce significativamente l'infiammazione renale nei topi colpiti.
Impatto sulle malattie autoimmuni
Mutazioni in RIG-I sono state collegate a rare malattie ereditarie come la sindrome di Singleton-Merten (SMS) e il lupus eritematoso sistemico (LES). Questo studio fornisce importanti indicazioni su come tali mutazioni possano danneggiare selettivamente organi come il rene. Questi risultati potrebbero aprire la strada allo sviluppo di terapie mirate che blocchino l'attivazione di RIG-I mutato o dei suoi RNA Y interagenti.
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Pubblicazione originale
Saya Satoh, Yaw Bia Tan, Benjamin Heil, Shintaro Yamada, Verena Schütte, Celest Phang, Chaozhi Tang, Yuta Tsukamoto, Takahiro Higuchi, Takashi Fujita, Rayk Behrendt, Martin Schlee, Dahai Luo, Hiroki Kato; "Local activation of mutant RIG-I by short noncoding Y-RNA in the kidney triggers lethal nephritis"; Science Immunology, Volume 10
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