Fausse alerte dans le rein : comment une minuscule molécule d'ARN dans le rein déclenche une maladie auto-immune mortelle
Des chercheurs de l'hôpital universitaire de Bonn (UKB) et de l'université de Bonn ont découvert comment une petite molécule d'ARN naturellement présente dans le rein active un récepteur immunitaire muté, déclenchant ainsi une réaction en chaîne. En coopération avec l'université technologique de Nanyang à Singapour et l'hôpital universitaire de Würzburg, entre autres, l'étude explique comment une mutation ponctuelle du récepteur immunitaire RIG-I transforme le système de défense de l'organisme en une force d'autodestruction et provoque de graves maladies auto-immunes spécifiques à certains organes. Les résultats ont été publiés dans la revue Science Immunology.
RIG-I est un capteur important du système immunitaire inné qui reconnaît l'ARN viral et active la défense antivirale. Toutefois, certaines modifications du matériel génétique, appelées mutations, peuvent rendre RIG-I hypersensible, ce qui amène le récepteur immunitaire à confondre l'ARN de l'organisme avec des intrus viraux. L'équipe de chercheurs a constaté que des souris porteuses d'une mutation E373A de RIG-I associée à des patients développaient spontanément une néphrite de type lupique, une inflammation rénale grave et souvent mortelle. Contrairement au lupus classique, dans lequel l'inflammation est due à des dépôts de complexes immunitaires, la maladie de ces souris était due à une inflammation rénale directe déclenchée par le RIG-I muté.
Un activateur caché, spécifique au tissu, de l'inflammation auto-immune
Des recherches plus poussées ont montré qu'un ARN court et non codant, appelé ARN-Y, produit en grande quantité dans les reins, se lie directement au RIG-I muté et déclenche son activation anormale. "Nous avons découvert que l'ARN-Y agit comme une fausse alerte pour le récepteur RIG-I muté, en particulier dans les cellules rénales", explique l'auteur correspondant, le professeur Hiroki Kato, directeur de l'Institut d'immunologie cardiovasculaire de l'UKB et membre du pôle d'excellence ImmunoSensation2 de l'université de Bonn. "Ce dysfonctionnement local du système immunitaire déclenche une inflammation sévère similaire à la néphrite lupique humaine.
Des connaissances moléculaires au mécanisme de la maladie
"En utilisant des analyses moléculaires et structurelles avancées, nous avons pu montrer que le mutant RIG-I-E373A se lie à l'ARN-Y d'une manière inhabituelle, ce qui entraîne l'activation du récepteur même en l'absence d'infection virale", explique le premier auteur, Saya Satoh, doctorante à l'université de Bonn dans le groupe de recherche du professeur Kato à l'UKB. "Cette activation anormale a conduit les cellules rénales à produire de grandes quantités d'interférons et de chimiokines, qui ont attiré les cellules immunitaires et déclenché une inflammation." Cependant, les chercheurs ont également pu identifier une cible thérapeutique potentielle : le blocage de la voie de signalisation dite CCR2, qui recrute les monocytes appartenant aux globules blancs, réduit de manière significative l'inflammation rénale chez les souris affectées.
Impact sur les maladies auto-immunes
Des mutations de RIG-I ont été associées à des maladies héréditaires rares telles que le syndrome de Singleton-Merten (SMS) et le lupus érythémateux disséminé (LED). Cette étude fournit des informations importantes sur la manière dont ces mutations peuvent endommager sélectivement des organes tels que le rein. Ces résultats pourraient ouvrir la voie au développement de thérapies ciblées qui bloquent l'activation de RIG-I muté ou des ARN Y qui interagissent avec lui.
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Publication originale
Saya Satoh, Yaw Bia Tan, Benjamin Heil, Shintaro Yamada, Verena Schütte, Celest Phang, Chaozhi Tang, Yuta Tsukamoto, Takahiro Higuchi, Takashi Fujita, Rayk Behrendt, Martin Schlee, Dahai Luo, Hiroki Kato; "Local activation of mutant RIG-I by short noncoding Y-RNA in the kidney triggers lethal nephritis"; Science Immunology, Volume 10
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