Au-delà de la signalisation classique du stress : comment le stress mitochondrial ramollit le noyau cellulaire et modifie l'identité cellulaire
Une équipe de chercheurs de l'université de Cologne a découvert que les cellules des tissus à forte demande d'énergie réagissent de manière surprenante au dysfonctionnement des mitochondries. Au lieu de s'arrêter, les cellules ajustent leur métabolisme pour produire une molécule particulière, ce qui modifie la mécanique du noyau cellulaire pour faire face au stress.
Les mitochondries sont des structures spécialisées à l'intérieur des cellules qui sont principalement responsables de la production d'énergie, mais qui jouent également un rôle clé dans la façon dont les cellules répondent et s'adaptent au stress. Lorsque leur fonction est défaillante, en particulier dans les tissus exigeants en énergie comme la graisse brune, l'organisme tout entier doit s'adapter.
En utilisant un modèle de souris présentant des défauts dans le contrôle de la qualité des mitochondries, les chercheurs ont découvert qu'au lieu de s'éteindre, les cellules de ce tissu réagissent au dysfonctionnement des mitochondries en mettant en place une réponse métabolique sophistiquée, en reconnectant des enzymes clés pour générer le produit métabolique D-2HG. L'étude, dirigée par le professeur Dr Aleksandra Trifunovic du Pôle d'excellence pour la recherche sur le vieillissement du CECAD, en étroite collaboration avec le professeur Dr Christian Frezza (CECAD) et Sara Wickstrom (Max-Planck-Institut for Molecular Biomedicine, Münster), a été publiée sous le titre "2-hydroxyglutarate mediates whitening of brown adipocytes coupled to nuclear softening upon mitochondrial dysfunction" (Le 2-hydroxyglutarate favorise le blanchiment des adipocytes bruns associé au ramollissement nucléaire en cas de dysfonctionnement mitochondrial) dans Nature Metabolism.
Le métabolite D-2HG, précédemment associé à la progression tumorale dans certains types de cancer, joue un rôle différent dans ce contexte. En modifiant la façon dont l'ADN est emballé à l'intérieur du noyau cellulaire, en changeant comment et quels gènes sont activés, et même en remodelant l'enveloppe nucléaire, il favorise l'adaptation à la fonction mitochondriale déficiente. Cette réponse aide le tissu à survivre au stress, mais modifie également son identité et sa structure.
"Ce qui est frappant, c'est que la D-2HG, généralement considérée comme nocive, peut avoir une fonction adaptative dans certains contextes", explique le Dr Harshita Kaul, premier auteur de l'étude. "Nous commençons à peine à découvrir comment les mitochondries signalent au reste de la cellule qu'elles sont soumises à des contraintes".
L'équipe a également étudié l'un des aspects les moins connus des mitochondries : la manière dont elles contribuent à maintenir le bon fonctionnement de la graisse brune, un type particulier de graisse qui aide à réguler la température corporelle et le métabolisme en brûlant de l'énergie pour générer de la chaleur. Lorsque les mitochondries ne fonctionnent pas correctement, ce tissu passe à un état moins actif où il commence à ressembler à de la graisse blanche ordinaire, un processus connu sous le nom de "blanchiment". Des niveaux élevés de D-2HG ont également conduit à un blanchiment accru de la graisse brune, signe d'une altération de l'identité cellulaire.
"Ce recâblage induit par le métabolisme semble être parallèle à un mécanisme plus large de réponse au stress que nous appelons la réponse mitochondriale intégrée au stress", explique le professeur Aleksandra Trifunovic, auteur principal de l'étude. "Mais ce que nous avons découvert va au-delà de la signalisation classique du stress. La production de D-2HG crée un pont entre le dysfonctionnement mitochondrial et la mécanique du noyau cellulaire, une forme inattendue de dialogue croisé qui modifie notre façon d'envisager l'adaptation dans les tissus postmitotiques métaboliquement actifs".
Ces résultats suggèrent que la rigidité nucléaire pourrait servir de marqueur en aval de la signalisation mitochondriale, du stress métabolique et de l'état cellulaire, jetant ainsi les bases de nouveaux outils de diagnostic, en particulier pour les maladies métaboliques et les troubles associés à l'âge. Les chercheurs tentent à présent de déterminer si cette voie est également active dans d'autres tissus, tels que le cœur et le cerveau, et comment elle pourrait être ciblée sur le plan thérapeutique.
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Publication originale
Harshita Kaul, Lea Isermann, Katharina Senft, Milica Popovic, Theodoros Georgomanolis, Linda Baumann, Pujyanathan Sivanesan, Andromachi Pouikli, Hendrik Nolte, Bojana Lucic, ... Marina Lusic, Sara A. Wickström, Christian Frezza, Aleksandra Trifunovic; "2-hydroxyglutarate mediates whitening of brown adipocytes coupled to nuclear softening upon mitochondrial dysfunction"; Nature Metabolism, 2025-8-1
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