Oltre la classica segnalazione di stress: come lo stress mitocondriale ammorbidisce il nucleo della cellula e altera l'identità cellulare
Un team di ricerca dell'Università di Colonia ha scoperto che le cellule dei tessuti ad alto fabbisogno energetico rispondono alla disfunzione mitocondriale in modo sorprendente. Invece di spegnersi, le cellule regolano il loro metabolismo per produrre una particolare molecola, che altera la meccanica del nucleo cellulare per far fronte allo stress.
I mitocondri sono strutture specializzate all'interno delle cellule, responsabili principalmente della produzione di energia, ma che svolgono anche un ruolo chiave nel modo in cui le cellule rispondono e si adattano allo stress. Quando la loro funzione viene meno, in particolare nei tessuti che richiedono energia come il grasso bruno, l'intero organismo deve adattarsi.
Utilizzando un modello di topo con difetti nel controllo di qualità mitocondriale, i ricercatori hanno scoperto che, invece di spegnersi, le cellule di questo tessuto rispondono alla disfunzione mitocondriale mettendo in atto una sofisticata risposta metabolica, riattivando enzimi chiave per generare il prodotto metabolico D-2HG. Lo studio, condotto dalla professoressa Aleksandra Trifunovic presso il Cluster of Excellence for Aging Research del CECAD in stretta collaborazione con il professor Christian Frezza (CECAD) e Sara Wickstrom (Max-Planck-Institute for Molecular Biomedicine, Münster), è stato pubblicato su Nature Metabolism con il titolo "2-hydroxyglutarate mediates whitening of brown adipocytes coupled to nuclear softening upon mitochondrial dysfunction".
Il metabolita D-2HG, precedentemente associato alla progressione tumorale in alcuni tipi di cancro, ha un ruolo diverso in questo contesto. Modificando il modo in cui il DNA è impacchettato all'interno del nucleo cellulare, cambiando come e quali geni sono attivati e persino rimodellando l'involucro nucleare, promuove l'adattamento alla funzione mitocondriale carente. Questa risposta aiuta il tessuto a sopravvivere allo stress, ma ne modifica anche l'identità e la struttura.
"Ciò che colpisce è che il D-2HG, tipicamente considerato dannoso, può avere una funzione adattativa in certi contesti", spiega il primo autore, il dottor Harshita Kaul. "Stiamo solo iniziando a scoprire come i mitocondri segnalano al resto della cellula in caso di difficoltà".
Il team ha anche studiato uno degli aspetti meno noti dei mitocondri: come aiutano a mantenere la funzione sana del grasso bruno, un tipo speciale di grasso che aiuta a regolare la temperatura corporea e il metabolismo bruciando energia per generare calore. Quando i mitocondri non funzionano correttamente, questo tessuto passa a uno stato meno attivo e comincia ad assomigliare al normale grasso bianco, un processo noto come "sbiancamento". Livelli elevati di D-2HG hanno portato anche a un maggiore sbiancamento del grasso bruno, segno di un'alterata identità cellulare.
"Questo ricablaggio guidato dal metabolita sembra essere parallelo a un più ampio meccanismo di risposta allo stress che chiamiamo risposta integrata allo stress mitocondriale", spiega l'autrice senior, la professoressa Aleksandra Trifunovic. "Ma ciò che abbiamo scoperto va oltre la classica segnalazione dello stress. La produzione di D-2HG crea un ponte tra la disfunzione mitocondriale e la meccanica del nucleo cellulare, una forma inaspettata di cross-talk che cambia il modo in cui pensiamo all'adattamento nei tessuti metabolicamente attivi e postmortali".
Questi risultati suggeriscono che la rigidità nucleare potrebbe servire come marcatore a valle della segnalazione mitocondriale, dello stress metabolico e dello stato cellulare, ponendo le basi per nuovi strumenti diagnostici, soprattutto per le malattie metaboliche e i disturbi associati all'età. I ricercatori stanno ora cercando di capire se questa via sia attiva in modo simile anche in altri tessuti, come il cuore e il cervello, e come possa essere indirizzata terapeuticamente.
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Pubblicazione originale
Harshita Kaul, Lea Isermann, Katharina Senft, Milica Popovic, Theodoros Georgomanolis, Linda Baumann, Pujyanathan Sivanesan, Andromachi Pouikli, Hendrik Nolte, Bojana Lucic, ... Marina Lusic, Sara A. Wickström, Christian Frezza, Aleksandra Trifunovic; "2-hydroxyglutarate mediates whitening of brown adipocytes coupled to nuclear softening upon mitochondrial dysfunction"; Nature Metabolism, 2025-8-1
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