Más allá de la señalización clásica del estrés: cómo el estrés mitocondrial ablanda el núcleo celular y altera la identidad celular
Un equipo de investigadores de la Universidad de Colonia ha descubierto que las células de los tejidos de alta demanda energética responden a la disfunción mitocondrial de una forma sorprendente. En lugar de apagarse, las células ajustan su metabolismo para producir una molécula concreta, lo que altera la mecánica del núcleo celular para hacer frente al estrés.
Las mitocondrias son estructuras especializadas dentro de las células que se encargan principalmente de la producción de energía, pero que también desempeñan un papel clave en la forma en que las células responden y se adaptan al estrés. Cuando su función falla, sobre todo en tejidos que requieren mucha energía, como la grasa parda, todo el organismo debe adaptarse.
Utilizando un modelo de ratón con defectos en el control de calidad mitocondrial, los investigadores descubrieron que, en lugar de apagarse, las células de este tejido responden a la disfunción mitocondrial organizando una sofisticada respuesta metabólica, reconectando enzimas clave para generar el producto metabólico D-2HG. El estudio, dirigido por la Dra. Aleksandra Trifunovic, catedrática del Cluster of Excellence for Aging Research del CECAD, en estrecha colaboración con el Dr. Christian Frezza (CECAD) y Sara Wickstrom (Instituto Max-Planck de Biomedicina Molecular, Münster), se publicó con el título "2-hydroxyglutarate mediates whitening of brown adipocytes coupled to nuclear softening upon mitochondrial dysfunction" en Nature Metabolism.
El metabolito D-2HG, asociado anteriormente a la progresión tumoral en ciertos tipos de cáncer, tiene un papel diferente en este contexto. Al modificar la forma en que el ADN se empaqueta dentro del núcleo celular, cambiando cómo y qué genes se activan, e incluso remodelando la envoltura nuclear, promueve la adaptación a la deficiente función mitocondrial. Esta respuesta ayuda al tejido a sobrevivir al estrés, pero también cambia su identidad y estructura.
"Lo sorprendente es que la D-2HG, considerada normalmente perjudicial, puede tener una función adaptativa en determinados contextos", afirma la Dra. Harshita Kaul, primera autora del estudio. "Sólo estamos empezando a descubrir cómo las mitocondrias envían señales al resto de la célula bajo coacción".
El equipo también investigó uno de los aspectos menos conocidos de las mitocondrias: cómo ayudan a mantener la función saludable de la grasa parda, un tipo especial de grasa que ayuda a regular la temperatura corporal y el metabolismo quemando energía para generar calor. Cuando las mitocondrias no funcionan correctamente, este tejido pasa a un estado menos activo en el que empieza a parecerse a la grasa blanca normal, un proceso conocido como "blanqueamiento". Los niveles elevados de D-2HG también provocaron un mayor blanqueamiento de la grasa parda, un signo de alteración de la identidad celular.
"Este cambio metabólico parece ir en paralelo a un mecanismo más amplio de respuesta al estrés que denominamos respuesta mitocondrial integrada al estrés", explica la profesora Aleksandra Trifunovic, autora principal del estudio. "Pero lo que hemos descubierto va más allá de la señalización clásica del estrés. La producción de D-2HG crea un puente entre la disfunción mitocondrial y la mecánica del núcleo celular, una forma inesperada de comunicación cruzada que cambia nuestra forma de pensar sobre la adaptación en tejidos metabólicamente activos y postmitóticos."
Estos resultados sugieren que la rigidez nuclear podría servir como marcador de la señalización mitocondrial, el estrés metabólico y el estado celular, sentando las bases de nuevas herramientas de diagnóstico, especialmente para enfermedades metabólicas y trastornos asociados a la edad. Los investigadores tratan ahora de averiguar si esta vía tiene una actividad similar en otros tejidos, como el corazón y el cerebro, y cómo podría utilizarse con fines terapéuticos.
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Publicación original
Harshita Kaul, Lea Isermann, Katharina Senft, Milica Popovic, Theodoros Georgomanolis, Linda Baumann, Pujyanathan Sivanesan, Andromachi Pouikli, Hendrik Nolte, Bojana Lucic, ... Marina Lusic, Sara A. Wickström, Christian Frezza, Aleksandra Trifunovic; "2-hydroxyglutarate mediates whitening of brown adipocytes coupled to nuclear softening upon mitochondrial dysfunction"; Nature Metabolism, 2025-8-1
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