Para além da sinalização clássica do stress: como o stress mitocondrial amolece o núcleo da célula e altera a identidade celular
Uma equipa de investigadores da Universidade de Colónia descobriu que as células dos tecidos que exigem muita energia respondem à disfunção mitocondrial de uma forma surpreendente. Em vez de se desligarem, as células ajustam o seu metabolismo para produzir uma molécula específica, que altera a mecânica do núcleo celular para fazer face ao stress.
As mitocôndrias são estruturas especializadas dentro das células que são principalmente responsáveis pela produção de energia, mas que também desempenham um papel fundamental na forma como as células respondem e se adaptam ao stress. Quando a sua função falha, particularmente em tecidos que exigem muita energia, como a gordura castanha, todo o organismo tem de se adaptar.
Utilizando um modelo de rato com defeitos no controlo de qualidade das mitocôndrias, os investigadores descobriram que, em vez de se desligarem, as células deste tecido respondem à disfunção mitocondrial montando uma resposta metabólica sofisticada, religando enzimas-chave para gerar o produto metabólico D-2HG. O estudo, conduzido pela Professora Dr.ª Aleksandra Trifunovic no Cluster of Excellence for Aging Research do CECAD, em estreita colaboração com o Professor Dr. Christian Frezza (CECAD) e Sara Wickstrom (Max-Planck-Institute for Molecular Biomedicine, Münster), foi publicado com o título "2-hydroxyglutarate mediates whitening of brown adipocytes coupled to nuclear softening upon mitochondrial dysfunction" na revista Nature Metabolism.
O metabolito D-2HG, anteriormente associado à progressão tumoral em certos tipos de cancro, tem um papel diferente neste contexto. Modificando a forma como o ADN se encontra no núcleo da célula, alterando como e quais os genes que são activados, e até remodelando o envelope nuclear, promove a adaptação à função mitocondrial deficiente. Esta resposta ajuda o tecido a sobreviver ao stress, mas também altera a sua identidade e estrutura.
"O que é surpreendente é que o D-2HG, tipicamente visto como prejudicial, pode ter uma função adaptativa em certos contextos", diz o primeiro autor, Dr. Harshita Kaul. "Estamos apenas a começar a descobrir como as mitocôndrias enviam sinais para o resto da célula sob pressão".
A equipa também investigou um dos aspectos menos conhecidos das mitocôndrias: a forma como ajudam a manter o funcionamento saudável da gordura castanha, um tipo especial de gordura que ajuda a regular a temperatura corporal e o metabolismo, queimando energia para gerar calor. Quando as mitocôndrias não funcionam corretamente, este tecido passa para um estado menos ativo, onde começa a assemelhar-se à gordura branca normal, um processo conhecido como "branqueamento". Níveis elevados de D-2HG levaram também a um aumento do branqueamento da gordura castanha, um sinal de alteração da identidade celular.
"Esta reconfiguração impulsionada pelo metabolismo parece ser paralela a um mecanismo mais amplo de resposta ao stress a que chamamos resposta integrada ao stress mitocondrial", explica a autora principal, a Professora Aleksandra Trifunovic. "Mas o que descobrimos vai além da sinalização clássica do stress. A produção de D-2HG cria uma ponte entre a disfunção mitocondrial e a mecânica do núcleo da célula, uma forma inesperada de conversa cruzada que muda a forma como pensamos sobre a adaptação em tecidos metabolicamente activos e pós-mitóticos".
Estes resultados sugerem que a rigidez nuclear pode servir como um marcador a jusante da sinalização mitocondrial, do stress metabólico e do estado celular, lançando as bases para novas ferramentas de diagnóstico, especialmente para doenças metabólicas e perturbações associadas à idade. Os investigadores estão agora a tentar descobrir se esta via é igualmente ativa noutros tecidos, como o coração e o cérebro, e como pode ser orientada para fins terapêuticos.
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Publicação original
Harshita Kaul, Lea Isermann, Katharina Senft, Milica Popovic, Theodoros Georgomanolis, Linda Baumann, Pujyanathan Sivanesan, Andromachi Pouikli, Hendrik Nolte, Bojana Lucic, ... Marina Lusic, Sara A. Wickström, Christian Frezza, Aleksandra Trifunovic; "2-hydroxyglutarate mediates whitening of brown adipocytes coupled to nuclear softening upon mitochondrial dysfunction"; Nature Metabolism, 2025-8-1
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