Novo método para conceber ligantes proteicos personalizados
Uma abordagem inovadora e sem formação na conceção computacional de ligantes proteicos abre novas possibilidades em aplicações biomédicas da próxima geração
A conceção de ligantes proteicos a partir do zero tem sido um desafio difícil no domínio da biologia computacional. Os investigadores desenvolveram agora um processo inovador, sem necessidade de formação, que utiliza o princípio fundamental da complementaridade das formas para conceber ligantes proteicos específicos para cada local, que são depois optimizados para se adaptarem com precisão aos locais-alvo escolhidos. Os investigadores testaram este método em proteínas ligadas ao cancro, demonstrando a sua capacidade para bloquear o crescimento de tumores em animais. Esta descoberta não só faz avançar a conceção de ligantes, como também melhora a nossa compreensão da dobragem das proteínas e das interações a nível molecular.
Os recentes avanços na conceção computacional de proteínas têm dependido principalmente das redes neuronais e da aprendizagem automática para gerar ligantes. No entanto, a complexidade das interações proteína-proteína e as limitações dos modelos baseados em dados condicionam os progressos futuros. Uma equipa de investigadores do Instituto Max Planck de Biologia de Tübingen, da Universidade de Tübingen e do Hospital Universitário de Tübingen desenvolveu agora uma cadeia computacional sem formação que utiliza a correspondência de formas complementares para orientar a criação de ligantes proteicos.
"Apesar dos avanços significativos na conceção computacional de proteínas nos últimos anos, a conceção de ligantes proteicos a partir do zero continua a ser um desafio", explica a primeira autora do estudo, Kateryna Maksymenko. "Até à data, as abordagens mais bem sucedidas utilizam redes neuronais. O nosso objetivo era desenvolver um processo de conceção de ligantes sem necessidade de formação. Queríamos um pipeline de design que não só permitisse a criação de ligantes específicos do local, mas também aprofundasse a nossa compreensão da dobragem e função das proteínas".
Do conceito à aplicação prática
Este estudo mostra a aplicação bem-sucedida da nova abordagem para conceber ligantes proteicos dirigidos a duas moléculas biologicamente importantes: o recetor alfa da interleucina-7 (IL-7Rα), que desempenha um papel fundamental na imunidade e na leucemogénese, e o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), uma molécula angiogénica fundamental e um alvo terapêutico em diversas doenças.
O pipeline integra a seleção computacional rápida de estruturas de forma correspondente a partir de extensas bases de dados de proteínas, com conceção de interfaces baseadas na física e simulações de dinâmica molecular para classificar candidatos promissores a ligantes. As melhores concepções foram depois validadas experimentalmente, demonstrando uma forte afinidade de ligação, elevada estabilidade e atividade potente in vitro e in vivo.
Uma visão do futuro da engenharia de proteínas
Este novo processo de conceção não só simplifica o processo, como também nos oferece conhecimentos mais profundos sobre os fundamentos físicos da função das proteínas. Além disso, esta abordagem permite incorporar aminoácidos artificiais nas proteínas concebidas. Os investigadores esperam que este trabalho inspire aplicações mais alargadas e acelere a descoberta de terapêuticas.
Este trabalho abre caminho para a conceção de ligantes proteicos robustos, eficientes e interpretáveis, transformando potencialmente o desenvolvimento de medicamentos e o diagnóstico molecular.
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Publicação original
Kateryna Maksymenko, Valeriia Hatskovska, Murray Coles, Narges Aghaallaei, Natalia Pashkovskaia, Natalia Borbarán‐Bravo, Matteo Pilz, Philip Bucher, Mareike Volz, Joana Pereira, Marcus D. Hartmann, Ghazaleh Tabatabai, Judith Feucht, Stefan Liebau, Patrick Müller, Andrei N. Lupas, Julia Skokowa, Mohammad ElGamacy; "A Complementarity‐Based Approach to De Novo Binder Design"; Advanced Science, 2025-7-21
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