Nuevo método para diseñar aglutinantes proteínicos a medida
Un enfoque novedoso y sin entrenamiento para el diseño computacional de ligantes proteicos abre nuevas posibilidades en aplicaciones biomédicas de nueva generación
El diseño de ligantes proteínicos a partir de cero ha sido durante mucho tiempo un reto de enormes proporciones en el campo de la biología computacional. Ahora, los investigadores han desarrollado un método innovador, sin necesidad de entrenamiento, que utiliza el principio fundamental de la complementariedad de formas para diseñar ligantes proteínicos específicos para cada lugar, que luego se optimizan para encajar con precisión en los sitios diana elegidos. Los investigadores lo probaron con proteínas relacionadas con el cáncer y demostraron su capacidad para bloquear el crecimiento tumoral en animales. Este descubrimiento no sólo supone un avance en el diseño de ligantes, sino que también mejora nuestra comprensión del plegamiento y las interacciones de las proteínas a nivel molecular.
Los últimos avances en el diseño computacional de proteínas se han basado principalmente en redes neuronales y aprendizaje automático para generar ligantes. Sin embargo, la complejidad de las interacciones proteína-proteína y las limitaciones de los modelos basados en datos restringen los avances futuros. Un equipo de investigadores del Instituto Max Planck de Biología de Tubinga, la Universidad de Tubinga y el Hospital Universitario de Tubinga ha desarrollado un proceso computacional sin entrenamiento que utiliza la correspondencia de formas complementarias para guiar la creación de ligantes proteicos.
"A pesar de los importantes avances logrados en los últimos años en el diseño computacional de proteínas, sigue siendo difícil diseñar ligantes proteicos desde cero", explica Kateryna Maksymenko, primera autora del estudio. "Hasta la fecha, los métodos más eficaces utilizan redes neuronales. Nuestro objetivo era desarrollar un proceso de diseño de ligantes sin necesidad de entrenamiento. Queríamos una línea de diseño que no sólo permitiera la creación de ligantes específicos, sino que también profundizara en nuestra comprensión del plegamiento y la función de las proteínas."
Del concepto a la aplicación práctica
Este estudio muestra la aplicación con éxito del novedoso método para diseñar ligantes proteicos dirigidos a dos moléculas de importancia biológica: el receptor alfa de la interleucina 7 (IL-7Rα), que desempeña un papel fundamental en la inmunidad y la leucemogénesis, y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una molécula angiogénica clave y diana terapéutica en diversas enfermedades.
El proceso integra una rápida selección computacional de andamiajes de proteínas a partir de extensas bases de datos con diseño de interfaces basadas en la física y simulaciones de dinámica molecular para clasificar candidatos prometedores. A continuación, los mejores diseños se validaron experimentalmente, demostrando una gran afinidad de unión, alta estabilidad y una potente actividad in vitro e in vivo.
Una visión del futuro de la ingeniería de proteínas
Esta nueva línea de diseño no sólo simplifica el proceso, sino que también nos ofrece una visión más profunda de los fundamentos físicos de la función proteica. Además, este enfoque permite incorporar aminoácidos artificiales a las proteínas diseñadas. Los investigadores esperan que este trabajo inspire aplicaciones más amplias y acelere el descubrimiento terapéutico.
Este trabajo allana el camino hacia un diseño de ligantes proteicos sólido, eficiente e interpretable, que podría transformar el desarrollo de fármacos y el diagnóstico molecular.
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Publicación original
Kateryna Maksymenko, Valeriia Hatskovska, Murray Coles, Narges Aghaallaei, Natalia Pashkovskaia, Natalia Borbarán‐Bravo, Matteo Pilz, Philip Bucher, Mareike Volz, Joana Pereira, Marcus D. Hartmann, Ghazaleh Tabatabai, Judith Feucht, Stefan Liebau, Patrick Müller, Andrei N. Lupas, Julia Skokowa, Mohammad ElGamacy; "A Complementarity‐Based Approach to De Novo Binder Design"; Advanced Science, 2025-7-21
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