Nuevos conocimientos sobre la función de un factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer
Investigadores descifran por primera vez la relación estructura-función de la proteína multifuncional clusterina
Los portadores de alelos de riesgo de clusterina tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía (LOAD). Para comprender mejor la función de la proteína asociada, investigadores del Instituto Max Planck de Bioquímica han descifrado la base molecular de la función chaperona de la clusterina. La clusterina es una glicoproteína que se encuentra en altas concentraciones en la sangre y el líquido cefalorraquídeo y que protege a las células de la aglomeración perjudicial de proteínas mal plegadas. Los investigadores pudieron determinar por primera vez la estructura cristalográfica tridimensional de la clusterina humana y descubrieron que dos colas peptídicas hidrofóbicas desordenadas son cruciales para las diversas funciones de unión y protección de la clusterina. Los resultados se publican ahora en la revista Nature Structural and Molecular Biology.
La enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD) es la forma más común de demencia, con síntomas que aparecen después de los 65 años. Dado que los portadores de alelos de riesgo de clusterina tienen una mayor probabilidad de desarrollar LOAD, la proteína clusterina asociada es de interés para los investigadores que buscan comprender mejor los mecanismos subyacentes.
Estructura de la clusterina: una proteína clave contra las enfermedades neurodegenerativas
Un equipo formado por Patricia Yuste-Checa, Andreas Bracher y F.-Ulrich Hartl, Director y Jefe del Departamento de Bioquímica Celular, ha utilizado la cristalografía de rayos X para dilucidar por primera vez la estructura cristalina tridimensional de la clusterina humana. Conocer la disposición de los átomos en la proteína permite extraer conclusiones sobre su modo de acción general y su función chaperona.
El estudio muestra que la clusterina está compuesta por tres dominios diferentes. De particular interés son dos colas peptídicas hidrofóbicas desordenadas que confieren a la proteína su notable versatilidad. Patricia Yuste-Checa, primera autora del estudio, explica: "La estructura de las colas peptídicas es comparable a la de las pequeñas proteínas de choque térmico. Éstas son chaperonas moleculares que evitan la aglomeración de proteínas en el interior de las células, mientras que la clusterina funciona fuera de ellas".
Las proteínas cumplen una gran variedad de funciones en las células y para ello deben plegarse con precisión. Un plegamiento incorrecto puede dar lugar a la formación de agregados nocivos, una característica típica de muchas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o el Parkinson. Las chaperonas moleculares, como la clusterina, desempeñan un papel fundamental en la prevención de este plegamiento incorrecto. La clusterina, también conocida como apolipoproteína J, se conoce desde la década de 1980 como una glicoproteína secretada en abundancia. Sin embargo, hasta ahora no se conocía en detalle el funcionamiento molecular de esta versátil proteína protectora.
Protección contra la agregación de proteínas
"La clusterina actúa en el espacio extracelular: se une a proteínas mal plegadas, incluidos los productos de agregación de beta amiloide, tau y α-sinucleína, típicos de enfermedades como el Alzheimer o el Parkinson, e impide que sigan agregándose", continúa Patricia Yuste-Checa. "En el estudio, pudimos demostrar que las colas peptídicas hidrofóbicas, es decir, que repelen el agua, de la clusterina son esenciales para la función protectora. Tras modificar o eliminar biotecnológicamente los aminoácidos hidrófobos de las colas peptídicas, perdimos la actividad chaperona, es decir, la función protectora contra la agregación de beta amiloide." La unión a los receptores de la superficie celular y la formación de complejos de lipoproteínas también parecen estar mediadas por las colas del péptido.
Importancia para la medicina
Los nuevos conocimientos sobre la estructura y función de la clusterina tienen importancia médica. Andreas Bracher afirma: "Se han demostrado numerosas funciones de la clusterina, inicialmente como factor de agregación celular, más tarde como apolipoproteína, inhibidor del sistema del complemento, chaperona molecular y factor antiapoptótico. Se sabe que la clusterina se une a las placas beta amiloides extracelulares y que los niveles de clusterina en el líquido cefalorraquídeo son elevados en la enfermedad de Alzheimer. Descifrar la estructura y el mecanismo de la clusterina nos aporta nuevos conocimientos sobre los mecanismos de control extracelular de la estabilidad de las proteínas y esperamos que sea útil para la investigación clínica y el futuro tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas."
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Más noticias del departamento ciencias
