Científicos captan por primera vez el interior de estructuras similares a gotas de ADN compactado
En el interior de las células humanas, la biología ha llevado a cabo el trabajo de empaquetamiento definitivo, descubriendo cómo encajar dos metros de ADN en un núcleo de una décima parte de la anchura de un cabello humano, asegurándose de que las moléculas más importantes puedan seguir funcionando.
Para comprimirse, el ADN se enrolla alrededor de las proteínas formando nucleosomas que se unen como cuentas de un collar. Estas cuerdas se enrollan en fibras de cromatina compactas, que se condensan aún más en el interior del núcleo.
No estaba claro cómo ocurría este proceso de compactación adicional. Luego, en 2019, el investigador del HHMI Michael Rosen y su equipo del UT Southwestern Medical Center informaron que los nucleosomas sintéticos creados en el laboratorio se congregan en manchas sin membrana llamadas condensados. Esto ocurre a través de un proceso llamado separación de fases - similar a la formación de gotas de aceite en el agua - que los investigadores creen que imita cómo la cromatina se compacta dentro de las células.
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Los condensados de cromatina por dentro
Estos condensados de cromatina, formados por cientos de miles de moléculas que se mueven rápidamente, tienen propiedades emergentes, es decir, comportamientos que no están presentes en las moléculas individuales, sino que sólo aparecen cuando trabajan juntas. Estas propiedades determinan cómo se forman las gotas y cómo mantienen sus características físicas.
Para comprender mejor estas cualidades, que podrían ayudar a los investigadores a saber cómo se compacta la cromatina en el interior de las células, los científicos necesitan mirar en el interior de las gotitas para examinar las fibras de cromatina y los nucleosomas individuales.
Ahora, Rosen y su equipo, junto con investigadores dirigidos por Elizabeth Villa, investigadora del HHMI en la Universidad de California en San Diego; Rosana Collepardo-Guevara, en la Universidad de Cambridge; y Zhiheng Yu, en el Janelia Research Campus del HHMI, han descubierto cómo hacerlo.
Utilizando imágenes avanzadas realizadas en Janelia, han captado las imágenes más detalladas hasta ahora de las moléculas dentro de condensados de cromatina sintética, viendo de primera mano cómo las fibras de cromatina y los nucleosomas se empaquetan dentro de las estructuras en forma de gota. Utilizando las mismas técnicas, el equipo también obtuvo imágenes y analizó la cromatina nativa de las células.
Comprender la formación de condensados
Estas visualizaciones, combinadas con simulaciones por ordenador y microscopía óptica, permitieron al equipo examinar las estructuras e interacciones de las moléculas individuales dentro de los condensados sintéticos de cromatina, lo que les permitió empezar a entender cómo se forman y funcionan las gotitas.
El equipo descubrió que la longitud del ADN enlazador que conecta los nucleosomas afecta a la disposición de las estructuras, lo que a su vez dicta las interacciones entre las fibras de cromatina y la estructura de red de los condensados.
Estas características físicas ayudaron a explicar por qué algunas fibras de cromatina experimentan mejor que otras la separación de fases y por qué los condensados formados por distintos tipos de cromatina tienen propiedades materiales emergentes diferentes. También descubrieron que los condensados sintéticos producidos en el laboratorio imitan estructuralmente el ADN compactado en el interior de las células.
"Este trabajo nos ha permitido relacionar por primera vez las estructuras de moléculas individuales con las propiedades macroscópicas de sus condensados", afirma Rosen. "Estoy seguro de que sólo estamos en la punta del iceberg: que nosotros y otros idearemos formas aún mejores de desarrollar esas relaciones estructura-función a escala meso (intermedia)".
Un modelo para estudiar los condensados
Más allá de la cromatina, el nuevo trabajo proporciona un modelo para estudiar y comprender la organización y función de muchos tipos de condensados biomoleculares. Estas burbujas sin membrana desempeñan muchas funciones importantes en toda la célula, desde la regulación de la expresión génica hasta la respuesta al estrés.
Entender cómo se forman y funcionan estas estructuras en forma de gota puede ayudar a los investigadores a comprender qué ocurre cuando la condensación se tuerce, un factor que puede contribuir a diferentes enfermedades, desde las neurodegenerativas hasta el cáncer.
"Con esta investigación comprenderemos mejor cómo una condensación anómala puede provocar distintas enfermedades y, potencialmente, nos ayudará a desarrollar una nueva generación de terapias", afirma Huabin Zhou, científico postdoctoral del Laboratorio Rosen y autor principal de la nueva investigación.
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Publicación original
Huabin Zhou, Jan Huertas, M. Julia Maristany, Kieran Russell, June Ho Hwang, Run-Wen Yao, Nirnay Samanta, Joshua Hutchings, Ramya Billur, Momoko Shiozaki, Xiaowei Zhao, Lynda K. Doolittle, Bryan A. Gibson, Andrea Soranno, Margot Riggi, Jorge R. Espinosa, Zhiheng Yu, Elizabeth Villa, Rosana Collepardo-Guevara, Michael K. Rosen; "Multiscale structure of chromatin condensates explains phase separation and material properties"; Science, Volume 390
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