Wissenschaftler werfen erstmals einen detaillierten Blick in tröpfchenförmige Strukturen verdichteter DNA
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Im Inneren menschlicher Zellen hat die Biologie das ultimative Kunststück vollbracht: Sie hat herausgefunden, wie sechs Meter DNA in einen Kern passen, der nur ein Zehntel so breit ist wie ein menschliches Haar, und gleichzeitig dafür gesorgt, dass die wichtigen Moleküle noch funktionieren können.
Um sich selbst zu komprimieren, wickelt sich die DNA um Proteine und bildet Nukleosomen, die wie Perlen auf einer Schnur miteinander verbunden sind. Diese Stränge wickeln sich zu kompakten Chromatinfasern auf, die im Kern weiter verdichtet werden.
Es war unklar, wie dieser zusätzliche Verdichtungsprozess abläuft. Im Jahr 2019 berichteten HHMI-Forscher Michael Rosen und sein Team am UT Southwestern Medical Center, dass synthetische Nukleosomen, die im Labor hergestellt wurden, sich zu membranlosen Klumpen, sogenannten Kondensaten, zusammenschließen. Dies geschieht durch einen Prozess, der Phasentrennung genannt wird - ähnlich wie Öltröpfchen, die sich in Wasser bilden - und von dem die Forscher annehmen, dass er nachahmt, wie sich Chromatin in Zellen verdichtet.
Symbolisches Bild
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Blick ins Innere von Chromatinkondensaten
Diese Chromatinkondensate, die aus Hunderttausenden von sich schnell bewegenden Molekülen bestehen, haben emergente Eigenschaften - Verhaltensweisen, die bei den einzelnen Molekülen nicht vorhanden sind, sondern nur auftreten, wenn sie als Einheit zusammenarbeiten. Diese Eigenschaften bestimmen, wie sich die Tröpfchen bilden und ihre physikalischen Merkmale beibehalten.
Um diese Eigenschaften besser zu verstehen, was den Forschern helfen könnte, herauszufinden, wie sich das Chromatin in den Zellen verdichtet, müssen die Wissenschaftler tief ins Innere der Tröpfchen blicken, um einzelne Chromatinfasern und Nukleosomen zu untersuchen.
Jetzt haben Rosen und sein Team zusammen mit Forschern unter der Leitung von Elizabeth Villa von der University of California, San Diego, Rosana Collepardo-Guevara von der University of Cambridge und Zhiheng Yu vom Janelia Research Campus des HHMI herausgefunden, wie man genau das tun kann.
Mit Hilfe fortschrittlicher bildgebender Verfahren haben sie in Janelia die bisher detailliertesten Bilder der Moleküle im Inneren synthetischer Chromatinkondensate aufgenommen und dabei aus erster Hand gesehen, wie die Chromatinfasern und Nukleosomen in den tropfenartigen Strukturen verpackt sind. Mit denselben Techniken hat das Team auch natives Chromatin in Zellen abgebildet und analysiert.
Die Bildung von Kondensaten verstehen
Diese Visualisierungen, kombiniert mit Computersimulationen und Lichtmikroskopie, ermöglichten es dem Team, die Strukturen und Interaktionen der einzelnen Moleküle im Inneren der synthetischen Chromatinkondensate zu untersuchen und so zu verstehen, wie sich die Tröpfchen bilden und funktionieren.
Das Team fand heraus, dass die Länge der Linker-DNA, die die Nukleosomen verbindet, die Anordnung der Strukturen beeinflusst, was wiederum die Wechselwirkungen zwischen den Chromatinfasern und die Netzwerkstruktur der Kondensate bestimmt.
Diese physikalischen Eigenschaften helfen zu erklären, warum einige Chromatinfasern eine Phasentrennung besser durchlaufen als andere und warum Kondensate, die aus verschiedenen Arten von Chromatin gebildet werden, unterschiedliche emergente Materialeigenschaften aufweisen. Sie fanden auch heraus, dass die im Labor hergestellten synthetischen Kondensate die verdichtete DNA in den Zellen strukturell nachahmen.
"Mit dieser Arbeit konnten wir zum ersten Mal die Strukturen einzelner Moleküle mit den makroskopischen Eigenschaften ihrer Kondensate in Verbindung bringen", sagt Rosen. "Ich bin mir sicher, dass wir nur die Spitze des Eisbergs erreicht haben - wir und andere werden noch bessere Wege finden, um diese Struktur-Funktions-Beziehungen auf der Meso-Skala (Zwischenebene) zu entwickeln.
Eine Blaupause für die Untersuchung von Kondensaten
Über das Chromatin hinaus liefert die neue Arbeit eine Blaupause für die Untersuchung und das Verständnis der Organisation und Funktion vieler Arten von biomolekularen Kondensaten. Diese membranlosen Kleckse erfüllen überall in der Zelle viele wichtige Funktionen - von der Regulierung der Genexpression bis zur Reaktion auf Stress.
Wenn die Forscher verstehen, wie diese tröpfchenartigen Strukturen entstehen und funktionieren, können sie besser nachvollziehen, was passiert, wenn die Kondensation schief läuft - ein möglicher Faktor, der zu verschiedenen Krankheiten beiträgt - von neurodegenerativen Erkrankungen bis hin zu Krebs.
"Durch diese Forschung werden wir besser verstehen, wie abnormale Kondensation zu verschiedenen Krankheiten führen kann, und das könnte uns helfen, eine neue Generation von Therapeutika zu entwickeln", sagt Huabin Zhou, Postdoktorand im Rosen Lab und Hauptautor der neuen Forschung.
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Originalveröffentlichung
Huabin Zhou, Jan Huertas, M. Julia Maristany, Kieran Russell, June Ho Hwang, Run-Wen Yao, Nirnay Samanta, Joshua Hutchings, Ramya Billur, Momoko Shiozaki, Xiaowei Zhao, Lynda K. Doolittle, Bryan A. Gibson, Andrea Soranno, Margot Riggi, Jorge R. Espinosa, Zhiheng Yu, Elizabeth Villa, Rosana Collepardo-Guevara, Michael K. Rosen; "Multiscale structure of chromatin condensates explains phase separation and material properties"; Science, Volume 390
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