Cómo un gen da forma a la arquitectura del cerebro humano
Investigadores de todo el mundo estudian cómo el cerebro humano alcanza su extraordinaria complejidad. Un equipo del Instituto Central de Salud Mental de Mannheim y del Centro Alemán de Primates - Instituto Leibniz de Investigación en Primates de Gotinga ha utilizado organoides para demostrar que el gen ARHGAP11A desempeña un papel crucial en el desarrollo del cerebro. Si falta este gen, se desequilibran procesos clave implicados en la división y estructura celular.
El cerebro humano nos distingue de los demás seres vivos como ningún otro órgano. Permite el lenguaje, el pensamiento abstracto, el comportamiento social complejo y la cultura. Pero, ¿cómo puede desarrollarse este órgano extraordinariamente potente y cómo se garantiza que las células nerviosas y las células de sostén se formen exactamente en los lugares adecuados para crear la complejidad del cerebro humano? Un equipo dirigido por la Dra. Julia Ladewig, del Instituto Central de Salud Mental (CIMH) de Mannheim, y el Dr. Michael Heide, del Centro Alemán de Primates (DPZ) de Gotinga, ha investigado esta cuestión a nivel molecular. En un estudio publicado ahora en la revista Cell Reports, los investigadores demuestran que el gen ARHGAP11A desempeña un papel clave en la organización del desarrollo cerebral.
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Orden en el banco de células madre: Los investigadores descubren el papel central de ARHGAP11A
En las profundidades del cerebro en desarrollo se encuentra la zona ventricular. Puede describirse como un depósito de células madre, ya que allí las células madre especializadas producen continuamente nuevas células nerviosas. Para que estas células sepan cómo dividirse, hacia dónde migrar y cuándo convertirse en células nerviosas, deben remodelar constantemente su estructura interna, el citoesqueleto. Los investigadores han descubierto ahora que el gen ARHGAP11A desempeña un papel clave en el control de estos procesos. Garantiza que las células madre mantengan su orientación durante la división celular y que la arquitectura de la zona ventricular permanezca estable.
Cuando se pierde la orientación
Sin ARHGAP11A, las células madre pierden su orden, se desprenden del tejido demasiado pronto y empiezan a transformarse en células nerviosas. Esto hace que la reserva de células madre se agote demasiado rápido. Como consecuencia, posteriormente faltan tipos celulares importantes, como las células de sostén, que son esenciales para la maduración y estabilidad del cerebro.
La proteína ARHGAP11A actúa como un interruptor molecular. Regula las llamadas Rho GTPasas, pequeñas moléculas que controlan el citoesqueleto y determinan así cómo se forman, dividen y mueven las células. De este modo, ARHGAP11A garantiza que las células precursoras conserven su forma y se dispongan correctamente en la zona ventricular.
Los organoides cerebrales aportan información crucial
Para investigar estos mecanismos en detalle, los investigadores utilizaron organoides cerebrales, es decir, modelos del cerebro humano cultivados a partir de células madre en el laboratorio. Esto les permitió comprender cómo ARHGAP11A moldea la arquitectura celular y cómo una alteración de este mecanismo provoca malformaciones. Sorprendentemente, los investigadores pudieron demostrar que la inhibición farmacológica a corto plazo de las vías de señalización hiperactivas revierte parcialmente la malformación. "Esto demuestra que, en principio, se puede influir en este proceso de desarrollo del cerebro", explica el primer autor, Yannick Hass, investigador del Hector Institute for Translational Brain Research (HITBR) y del CIMH de Mannheim.
Precisión inigualable gracias a los organoides cerebrales
El estudio demuestra que los estudios en ratones no pueden reproducir plenamente la complejidad del desarrollo del cerebro humano. "No se pudieron detectar los mismos efectos en el tejido de ratón tras la pérdida de ARHGAP11A. Esto subraya lo importantes que se han vuelto los modelos organoides humanos para la investigación biomédica", afirma el Dr. Michal Heide, jefe del grupo de trabajo Desarrollo y Evolución Cerebral del Centro Alemán de Primates.
La Dra. Julia Ladewig, jefa del Grupo de Investigación sobre Patologías Cerebrales del Desarrollo del CIMH, también subraya la importancia de este enfoque: "Los organoides cerebrales nos brindan la oportunidad de estudiar el desarrollo del cerebro humano con una precisión sin precedentes. Esto nos permite comprender mejor sus características evolutivas y obtener nuevos conocimientos sobre los trastornos del desarrollo y las enfermedades psiquiátricas."
Nuevos enfoques diagnósticos y terapéuticos
A largo plazo, la investigación debería ayudar a comprender mejor los factores genéticos de riesgo de los trastornos del neurodesarrollo. Entre ellos están la microcefalia, en la que el cerebro se queda inusualmente pequeño, y las heterotopías neuronales, en las que las células nerviosas migran a lugares equivocados durante el desarrollo cerebral. Los conocimientos adquiridos pueden sentar las bases de nuevos enfoques diagnósticos y terapéuticos, contribuyendo así a mejorar a largo plazo el tratamiento de estas enfermedades raras.
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Publicación original
Hass, Y, Kniep, J, Hoffrichter, A, Marsoner, F, Eşiyok, N, Gasparotto, M, Pio Loco detto Gava, M, Artioli, A, Guida, C, Meuth, S G, Huttner, W B, Jabali, A, Heide, M and Ladewig, J (2025): ARHGAP11A Maintains Cortical Progenitor Identity Through RHOA–ROCK Signalling During Human Brain Development. Cell Reports, Volume 44, Issue 12, 116599
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