Nouvelles connaissances sur la fonction d'un facteur de risque de la maladie d'Alzheimer
Des chercheurs décryptent pour la première fois la relation structure-fonction de la protéine multifonctionnelle clusterine
Les porteurs d'allèles à risque de la clusterine ont une probabilité accrue de développer la maladie d'Alzheimer à début tardif (LOAD). Afin de mieux comprendre la fonction de la protéine associée, des chercheurs de l'Institut Max Planck de biochimie ont déchiffré la base moléculaire de la fonction chaperonne de la clusterine. La clusterine est une glycoprotéine présente en forte concentration dans le sang et le liquide céphalorachidien, qui protège les cellules de l'agglutination néfaste des protéines mal repliées. Les chercheurs ont pu déterminer pour la première fois la structure cristallographique tridimensionnelle de la clusterine humaine et ont découvert que deux queues peptidiques désordonnées et hydrophobes sont cruciales pour les diverses fonctions de liaison et de protection de la clusterine. Ces résultats viennent d'être publiés dans la revue Nature Structural and Molecular Biology.
La maladie d'Alzheimer à début tardif (LOAD) est la forme la plus courante de démence, les symptômes apparaissant après l'âge de 65 ans. Étant donné que les porteurs d'allèles à risque de la clusterine ont une probabilité accrue de développer la maladie d'Alzheimer tardive, la protéine clusterine associée présente un intérêt pour les chercheurs qui cherchent à mieux comprendre les mécanismes sous-jacents.
Structure de la clusterine : une protéine clé contre les maladies neurodégénératives
Une équipe composée de Patricia Yuste-Checa, Andreas Bracher et F.-Ulrich Hartl, directeur et chef du département de biochimie cellulaire, a utilisé la cristallographie aux rayons X pour élucider pour la première fois la structure cristalline tridimensionnelle de la clusterine humaine. La connaissance de la disposition des atomes dans la protéine permet de tirer des conclusions sur son mode d'action général et sa fonction de chaperon.
L'étude montre que la clusterine est composée de trois domaines différents. Les deux queues peptidiques désordonnées et hydrophobes qui confèrent à la protéine sa remarquable polyvalence sont particulièrement intéressantes. Patricia Yuste-Checa, premier auteur de l'étude, explique : "La structure des queues peptidiques est comparable à celle des petites protéines de choc thermique. Ces dernières sont des chaperons moléculaires qui empêchent l'agglutination des protéines à l'intérieur des cellules, tandis que la clusterine fonctionne à l'extérieur des cellules".
Les protéines remplissent une grande variété de fonctions dans les cellules et doivent être pliées avec précision pour ce faire. Un mauvais repliement peut conduire à la formation d'agrégats nocifs - une caractéristique typique de nombreuses maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson. Les chaperons moléculaires tels que la clusterine jouent un rôle central dans la prévention de ce mauvais repliement. La clusterine, également connue sous le nom d'apolipoprotéine J, est connue depuis les années 1980 comme une glycoprotéine abondamment sécrétée. Cependant, jusqu'à présent, le fonctionnement moléculaire de cette protéine protectrice polyvalente n'avait pas été compris en détail.
Protection contre l'agrégation des protéines
"La clusterine agit dans l'espace extracellulaire : elle se lie aux protéines mal repliées, y compris les produits d'agrégation de la bêta-amyloïde, de la tau et de l'α-synucléine, qui sont typiques de maladies telles que la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson, et les empêche de continuer à s'agréger", poursuit Patricia Yuste-Checa. "Dans l'étude, nous avons pu montrer que les queues peptidiques hydrophobes, c'est-à-dire qui repoussent l'eau, de la clusterine sont essentielles pour la fonction protectrice. Après avoir modifié ou supprimé biotechnologiquement les acides aminés hydrophobes des queues peptidiques, nous avons perdu l'activité chaperonne, c'est-à-dire la fonction protectrice contre l'agrégation de la bêta-amyloïde". La liaison aux récepteurs de la surface cellulaire et la formation de complexes lipoprotéiques semblent également être médiées par les queues peptidiques.
Importance pour la médecine
Les nouvelles connaissances sur la structure et la fonction de la clusterine ont une importance médicale. Andreas Bracher explique : "De nombreuses fonctions ont été démontrées pour la clusterine, d'abord en tant que facteur d'agrégation cellulaire, puis en tant qu'apolipoprotéine, inhibiteur du système du complément, chaperon moléculaire et facteur anti-apoptotique. On sait que la clusterine se lie aux plaques bêta-amyloïdes extracellulaires et que les taux de clusterine dans le liquide céphalo-rachidien sont élevés dans la maladie d'Alzheimer. Le décryptage de la structure et du mécanisme de la clusterine nous donne de nouvelles indications sur les mécanismes de contrôle extracellulaire de la stabilité des protéines et sera, nous l'espérons, utile pour la recherche clinique et le traitement futur des maladies neurodégénératives".
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