Novos conhecimentos sobre a função de um fator de risco da doença de Alzheimer
Os investigadores decifram pela primeira vez a relação estrutura-função da proteína multifuncional clusterina
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Os portadores de alelos de risco da clusterina têm uma maior probabilidade de desenvolver a doença de Alzheimer de início tardio (LOAD). A fim de compreender melhor a função da proteína associada, os investigadores do Instituto Max Planck de Bioquímica decifraram a base molecular da função de chaperona da clusterina. A clusterina é uma glicoproteína que se encontra em concentrações elevadas no sangue e no líquido cefalorraquidiano e que protege as células da agregação nociva de proteínas mal dobradas. Os investigadores conseguiram determinar pela primeira vez a estrutura tridimensional cristalográfica da clusterina humana e descobriram que duas caudas peptídicas hidrofóbicas desordenadas são cruciais para as diversas funções de ligação e proteção da clusterina. Os resultados foram agora publicados na revista Nature Structural and Molecular Biology.
A doença de Alzheimer de início tardio (LOAD) é a forma mais comum de demência, com sintomas que aparecem depois dos 65 anos. Uma vez que os portadores dos alelos de risco da clusterina têm uma maior probabilidade de desenvolver LOAD, a proteína clusterina associada é de interesse para os investigadores que procuram compreender melhor os mecanismos subjacentes.
Estrutura da clusterina: uma proteína chave contra as doenças neurodegenerativas
Uma equipa constituída por Patricia Yuste-Checa, Andreas Bracher e F.-Ulrich Hartl, Diretor e Chefe do Departamento de Bioquímica Celular, utilizou agora a cristalografia de raios X para elucidar, pela primeira vez, a estrutura cristalina tridimensional da clusterina humana. O conhecimento da forma como os átomos estão dispostos na proteína permite tirar conclusões sobre o seu modo de ação geral e a sua função de chaperona.
O estudo mostra que a clusterina é composta por três domínios diferentes. De particular interesse são duas caudas peptídicas desordenadas e hidrofóbicas que conferem à proteína a sua notável versatilidade. Patricia Yuste-Checa, primeira autora do estudo, explica: "A estrutura das caudas peptídicas é comparável à das pequenas proteínas de choque térmico. Estas são chaperonas moleculares que impedem a aglomeração de proteínas no interior das células, enquanto a clusterina funciona fora das células".
As proteínas desempenham uma grande variedade de funções nas células e, para tal, têm de ser dobradas com precisão. Uma dobragem incorrecta pode levar à formação de agregados nocivos - uma caraterística típica de muitas doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson. As chaperonas moleculares, como a clusterina, desempenham um papel central na prevenção desse desdobramento incorreto. A clusterina, também conhecida como apolipoproteína J, é conhecida desde os anos 80 como uma glicoproteína abundantemente segregada. No entanto, até agora, não existia uma compreensão detalhada do funcionamento molecular desta versátil proteína protetora.
Proteção contra a agregação de proteínas
"A clusterina actua no espaço extracelular: liga-se a proteínas mal dobradas, incluindo os produtos de agregação da beta amiloide, da tau e da α-sinucleína, que são típicos de doenças como a doença de Alzheimer ou de Parkinson, e impede que continuem a agregar-se", continua Patricia Yuste-Checa. "No estudo, conseguimos demonstrar que as caudas hidrofóbicas, ou seja, repelentes de água, dos péptidos da clusterina são essenciais para a função protetora. Depois de termos modificado biotecnologicamente ou removido os aminoácidos hidrofóbicos das caudas peptídicas, perdemos a atividade de chaperona, ou seja, a função protetora contra a agregação de beta amiloide". A ligação aos receptores da superfície celular e a formação de complexos de lipoproteínas também parecem ser mediadas pelas caudas dos péptidos.
Importância para a medicina
Os novos conhecimentos sobre a estrutura e a função da clusterina são relevantes do ponto de vista médico. Andreas Bracher afirma: "Foram demonstradas numerosas funções para a clusterina, inicialmente como fator de agregação celular, mais tarde como apolipoproteína, inibidor do sistema de complemento, chaperona molecular e fator anti-apoptótico. Sabe-se que a clusterina se liga a placas extracelulares de beta amiloide e que os níveis de clusterina no líquido cefalorraquidiano estão elevados na doença de Alzheimer. A decifração da estrutura e do mecanismo da clusterina dá-nos novos conhecimentos sobre os mecanismos de controlo extracelular da estabilidade das proteínas e, esperamos, será útil para a investigação clínica e para o futuro tratamento das doenças neurodegenerativas".
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