Recetor com "elástico" como ponto de partida para o desenvolvimento de novos medicamentos contra a dor e o cancro
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O recetor humano P2X4 desempenha um papel importante na dor crónica, na inflamação e em alguns tipos de cancro. Os investigadores da Universidade de Bona e do Hospital Universitário de Bona (UKB) descobriram agora um mecanismo que pode inibir este recetor. Os resultados foram recentemente publicados na revista científica Nature Communications e abrem uma via para o desenvolvimento de novos medicamentos.
O recetor P2X4 situa-se na membrana de muitas células. A membrana celular envolve a célula como uma pele fina. O recetor actua como uma espécie de porta que normalmente está fechada. Tem um trinco no exterior que só pode ser empurrado para baixo por uma molécula muito específica - o ATP. Se isso acontecer, o recetor abre-se e permite que os iões de cálcio e sódio entrem nas células, alterando o seu comportamento. Certas células imunitárias com um recetor P2X4, por exemplo, são activadas pelo ATP e pedem ajuda a outras partes do sistema de defesa do organismo. Isto resulta em inflamação. Em contrapartida, algumas células nervosas geram estímulos de dor quando são activadas desta forma.
"Este recetor é frequentemente hiperativo em condições como a inflamação crónica ou a dor crónica", explica a Prof. Dra. Christa Müller, Diretora de Química Farmacêutica e Medicinal da Universidade de Bona. "O mesmo acontece com algumas células tumorais - que são levadas a continuar a dividir-se por ATP e podem, assim, formar metástases". As empresas farmacêuticas de todo o mundo estão à procura de substâncias que possam bloquear o recetor ou, pelo menos, torná-lo menos sensível. No entanto, até à data, só foram encontradas muito poucas moléculas que o possam fazer. Uma delas é o derivado de antraquinona PSB-0704 (PSB significa Pharmaceutical Sciences Bonn), que foi desenvolvido pelo grupo de investigação de Müller. "Queríamos descobrir o que realmente faz e, ao mesmo tempo, usar esse conhecimento para ajudar no desenvolvimento de melhores medicamentos", diz Müller, que também é membro das áreas de investigação transdisciplinar (TRA) "Vida e Saúde", "Matéria" e "Futuros Sustentáveis" na Universidade de Bona.
Moléculas congeladas
Nos últimos anos, o seu grupo de investigação tem vindo a desenvolver métodos de biologia estrutural para este fim. No entanto, até agora, não tinham conseguido cristalizar o recetor juntamente com o inibidor, para poderem compreender a estrutura do estado de ligação. "É por isso que temos usado um método especial chamado cryo-EM (microscopia eletrónica criogénica)", explica a autora principal da publicação, a Dra. Jessica Nagel, que aceitou recentemente uma posição de pós-doutoramento nos EUA. "Para este método, produzimos uma solução do recetor P2X4 e do derivado de antraquinona PSB-0704 e depois congelámo-la. A película de gelo resultante contém milhões de moléculas de receptores juntamente com o inibidor ligado, que podemos examinar ao microscópio eletrónico".
Nagel e Müller colaboraram com investigadores do Hospital Universitário de Bona para analisar os dados, em particular com o professor particular Dr. Gregor Hagelüken. O Instituto de Biologia Estrutural do Hospital Universitário de Bona tem muita experiência em descobrir como as moléculas interagem umas com as outras. Como os complexos moleculares se encontram em diferentes orientações dentro do gelo, é possível vê-los de diferentes ângulos ao microscópio. "Podemos produzir uma imagem 3D pormenorizada combinando estas vistas com um software especial", explica Hagelüken.
Este método permitiu ao grupo de investigação identificar os locais em que o inibidor se liga ao recetor e qual o seu impacto. "Quando o inibidor se liga, faz com que partes da molécula P2X4 se desloquem, deixando de ser possível abrir o canal iónico", explica Jessica Nagel, antiga doutoranda de Müller, que realizou a maior parte da investigação. Isto significa que a porta permanece fechada mesmo que o ATP se ligue ao recetor.
Um "elástico" molecular torna a bolsa de ligação mais pequena
O PSB-0704 inibe a abertura do P2X4. No entanto, a substância não o faz particularmente bem e só começa a ter um efeito inibidor em concentrações relativamente elevadas. Os investigadores compreendem agora porque é que isto acontece: A substância liga-se a uma bolsa no recetor que é bastante pequena e a molécula PSB-0704 não se encaixa muito bem nela. Isto deve-se a uma espécie de "elástico" molecular que une a bolsa. "Desenvolvemos um recetor sem este elástico", diz Nagel. "E o inibidor PSB-0704 foi quase 700 vezes mais potente como resultado".
Este resultado fornece novos conhecimentos que ajudarão a conceber melhores medicamentos. "Por um lado, podemos tentar conceber medicamentos que cortem o elástico molecular antes de se ligarem ao recetor P2X4", explica Müller. "Uma alternativa seria procurar moléculas mais pequenas que possam entrar mais facilmente na bolsa de ligação".
O grupo de investigação de Müller já está a trabalhar neste assunto há muito tempo: Uma das suas antigas colaboradoras, a Dra. Stephanie Weinhausen, iniciou a procura de um inibidor com o apoio do perito em informática Dr. Vigneshwaran Namasivayam há mais de dez anos e lançou as bases para o seu último sucesso. Os resultados recentemente publicados permitem esperar que, a médio prazo, seja possível desenvolver novos medicamentos que possam inibir mais eficazmente a abertura do recetor P2X4. No entanto, Müller sublinha que ainda há um longo caminho a percorrer. "No entanto, o nosso estudo conjunto forneceu agora a base sobre a qual podemos alcançar com sucesso este objetivo."
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
Publicação original
Jessica Nagel, Vigneshwaran Namasivayam, Stephanie Weinhausen, Juan Sierra-Marquez, Younis Baqi, Hashem Ali M. Al Musawi, Aliaa Abdelrahman, Victoria J. Vaaßen, Jonathan G. Schlegel, Lisa Taplick, Jane Torp, Jan Kubicek, Barbara Maertens, Matthias Geyer, Tobias Claff, Annette Nicke, Gregor Hagelueken, Christa E. Müller; "Discovery of an allosteric binding site for anthraquinones at the human P2X4 receptor"; Nature Communications, Volume 16, 2025-12-4
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