Receptor con "goma elástica" como punto de partida para el desarrollo de nuevos fármacos contra el dolor y el cáncer
El receptor humano P2X4 desempeña un papel importante en el dolor crónico, la inflamación y algunos tipos de cáncer. Investigadores de la Universidad de Bonn y el Hospital Universitario de Bonn (UKB) han descubierto ahora un mecanismo capaz de inhibir este receptor. Los resultados se acaban de publicar en la revista científica Nature Communications y abren una vía para el desarrollo de nuevos fármacos.
El receptor P2X4 se encuentra en la membrana de muchas células. La membrana celular rodea la célula como una fina piel. El receptor actúa como una especie de puerta que normalmente está cerrada. Tiene un pestillo en el exterior que sólo puede ser empujado hacia abajo por una molécula muy particular: el ATP. Si esto ocurre, el receptor se abre y permite que los iones de calcio y sodio fluyan hacia el interior de las células, modificando su comportamiento. Ciertas células inmunitarias con un receptor P2X4, por ejemplo, se activan por ATP y piden ayuda a otras partes del sistema de defensa del organismo. El resultado es la inflamación. Por el contrario, algunas células nerviosas generan estímulos de dolor cuando se activan de este modo.
"Este receptor suele estar hiperactivo en afecciones como la inflamación crónica o el dolor crónico", explica la Prof. Dra. Christa Müller, Jefa de química farmacéutica y Medicinal de la Universidad de Bonn. "Lo mismo ocurre con algunas células tumorales, que se ven impulsadas a seguir dividiéndose por el ATP y, por tanto, también pueden formar metástasis". Las empresas farmacéuticas de todo el mundo buscan sustancias que puedan bloquear el receptor o, al menos, hacerlo menos sensible. Sin embargo, hasta ahora sólo se han encontrado unas pocas moléculas capaces de hacerlo. Una de ellas es el derivado de la antraquinona PSB-0704 (PSB son las siglas de Pharmaceutical Sciences Bonn), desarrollado por el grupo de investigación de Müller. "Queríamos averiguar qué hace realmente y, al mismo tiempo, utilizar estos conocimientos para contribuir al desarrollo de fármacos mejores", explica Müller, que también es miembro de las áreas de investigación transdisciplinar (TRA) "Vida y Salud", "Materia" y "Futuros Sostenibles" de la Universidad de Bonn.
Moléculas congeladas
Su grupo de investigación ha venido desarrollando en los últimos años métodos de biología estructural para este fin. Sin embargo, hasta ahora no habían podido cristalizar el receptor junto con el inhibidor para comprender la estructura del estado de unión. Por eso hemos utilizado un método especial llamado crioEM (microscopía electrónica criogénica)", explica la autora principal de la publicación, la Dra. Jessica Nagel, que recientemente aceptó un puesto de postdoctorado en EE.UU. "Para este método, produjimos una muestra de la estructura del receptor en un microscopio electrónico criogénico. "Para este método, produjimos una solución del receptor P2X4 y el derivado de antraquinona PSB-0704 y la congelamos. La película de hielo resultante contiene millones de moléculas de receptor junto con el inhibidor unido, que podemos examinar al microscopio electrónico."
Nagel y Müller colaboraron con investigadores del Hospital Universitario de Bonn para analizar los datos, en particular con el profesor particular Dr. Gregor Hagelüken. El Instituto de Biología Estructural del Hospital Universitario de Bonn tiene mucha experiencia en averiguar cómo interactúan las moléculas entre sí. Como los complejos moleculares se encuentran en diferentes orientaciones dentro del hielo, es posible verlos desde distintos ángulos al microscopio. "Podemos producir una imagen tridimensional detallada combinando estas vistas mediante un software especial", explica Hagelüken.
Este método permitió al grupo de investigación identificar los sitios en los que el inhibidor se acopla al receptor y el impacto que esto tiene. "Cuando el inhibidor se acopla, hace que partes de la molécula P2X4 se desplacen, de modo que ya no es posible abrir el canal iónico", explica la antigua doctoranda de Müller, Jessica Nagel, que llevó a cabo la mayor parte de la investigación. Esto significa que la puerta permanece cerrada aunque el ATP se acople al receptor.
Una "goma elástica" molecular hace más pequeño el bolsillo de unión
El PSB-0704 inhibe la apertura del P2X4. Sin embargo, la sustancia no lo hace especialmente bien y sólo empieza a tener un efecto inhibidor a concentraciones relativamente altas. Los investigadores entienden ahora por qué ocurre esto: La sustancia se une a un bolsillo del receptor que es bastante pequeño y la molécula PSB-0704 no encaja muy bien en él. Esto se debe a una especie de "goma elástica" molecular que mantiene unido el bolsillo. "Hemos desarrollado un receptor sin esta goma elástica", explica Nagel. "Y como resultado, el inhibidor PSB-0704 era casi 700 veces más potente".
Este resultado aporta nuevos conocimientos que ayudarán a diseñar mejores fármacos. "Por un lado, podemos intentar diseñar fármacos que corten la banda elástica molecular antes de que se unan al receptor P2X4", explica Müller. "Una alternativa sería buscar moléculas más pequeñas que puedan encajar más fácilmente en el bolsillo de unión".
Su grupo de investigación ya lleva tiempo trabajando en este tema: Una de sus antiguas colaboradoras, la Dra. Stephanie Weinhausen, inició hace más de diez años la búsqueda de un inhibidor con el apoyo del experto informático Dr. Vigneshwaran Namasivayam, y sentó las bases de su último éxito. Los resultados recientemente publicados permiten albergar esperanzas de que a medio plazo sea posible desarrollar nuevos fármacos capaces de inhibir con mayor eficacia la apertura del receptor P2X4. Sin embargo, Müller subraya que aún queda mucho camino por recorrer. "No obstante, nuestro estudio conjunto ha proporcionado ahora la base sobre la que podríamos alcanzar con éxito este objetivo".
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Publicación original
Jessica Nagel, Vigneshwaran Namasivayam, Stephanie Weinhausen, Juan Sierra-Marquez, Younis Baqi, Hashem Ali M. Al Musawi, Aliaa Abdelrahman, Victoria J. Vaaßen, Jonathan G. Schlegel, Lisa Taplick, Jane Torp, Jan Kubicek, Barbara Maertens, Matthias Geyer, Tobias Claff, Annette Nicke, Gregor Hagelueken, Christa E. Müller; "Discovery of an allosteric binding site for anthraquinones at the human P2X4 receptor"; Nature Communications, Volume 16, 2025-12-4
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