Il recettore con "elastico" come punto di partenza per lo sviluppo di nuovi farmaci contro il dolore e il cancro
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Il recettore umano P2X4 svolge un ruolo importante nel dolore cronico, nell'infiammazione e in alcuni tipi di cancro. I ricercatori dell'Università di Bonn e dell'University Hospital Bonn (UKB) hanno ora scoperto un meccanismo in grado di inibire questo recettore. I risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivista scientifica Nature Communications e aprono la strada allo sviluppo di nuovi farmaci.
Il recettore P2X4 si trova nella membrana di molte cellule. La membrana cellulare circonda la cellula come una pelle sottile. Il recettore agisce come una sorta di porta normalmente chiusa. Ha un chiavistello all'esterno che può essere spinto verso il basso solo da una molecola molto particolare, l'ATP. In questo caso, il recettore si apre e permette agli ioni calcio e sodio di entrare nelle cellule, modificandone il comportamento. Alcune cellule immunitarie dotate di recettore P2X4, ad esempio, vengono attivate dall'ATP e chiedono assistenza ad altre parti del sistema di difesa dell'organismo. Ciò si traduce in infiammazione. Al contrario, alcune cellule nervose generano stimoli dolorosi quando vengono attivate in questo modo.
"Questo recettore è spesso iperattivo in condizioni come l'infiammazione cronica o il dolore cronico", spiega la Prof.ssa Christa Müller, responsabile del dipartimento di chimica farmaceutica e medicinale dell'Università di Bonn. "Lo stesso vale per alcune cellule tumorali, che sono spinte a continuare a dividersi dall'ATP e possono quindi formare metastasi". Le aziende farmaceutiche di tutto il mondo sono alla ricerca di sostanze che possano bloccare il recettore o almeno renderlo meno sensibile. Tuttavia, finora sono state trovate solo poche molecole in grado di farlo. Una di queste è il derivato antrachinonico PSB-0704 (PSB sta per Pharmaceutical Sciences Bonn), sviluppato dal gruppo di ricerca di Müller. "Volevamo scoprire le sue effettive proprietà e allo stesso tempo utilizzare queste conoscenze per contribuire allo sviluppo di farmaci migliori", spiega Müller, che è anche membro delle aree di ricerca transdisciplinari (TRA) "Vita e salute", "Materia" e "Futuri sostenibili" dell'Università di Bonn.
Molecole surgelate
Negli ultimi anni il suo gruppo di ricerca ha sviluppato metodi di biologia strutturale a questo scopo. Tuttavia, in precedenza non erano riusciti a cristallizzare il recettore insieme all'inibitore, in modo da poter comprendere la struttura dello stato di legame. "Per questo motivo abbiamo utilizzato un metodo speciale chiamato cryo-EM (microscopia elettronica criogenica)", spiega l'autrice principale della pubblicazione, la dottoressa Jessica Nagel, che ha recentemente accettato una posizione di postdoc negli Stati Uniti. "Per questo metodo, abbiamo prodotto una soluzione del recettore P2X4 e del derivato antrachinonico PSB-0704 e poi l'abbiamo congelata. La pellicola di ghiaccio risultante contiene milioni di molecole di recettore insieme all'inibitore legato, che possiamo esaminare al microscopio elettronico".
Nagel e Müller hanno collaborato con i ricercatori dell'Ospedale Universitario di Bonn per analizzare i dati, in particolare con il docente privato Dr. Gregor Hagelüken. L'Istituto di Biologia Strutturale dell'Ospedale Universitario di Bonn ha molta esperienza nello scoprire come le molecole interagiscono tra loro. Poiché i complessi molecolari si trovano in diversi orientamenti all'interno del ghiaccio, è possibile osservarli al microscopio da diverse angolazioni. "Possiamo produrre un'immagine 3D dettagliata combinando queste viste con un software speciale", spiega Hagelüken.
Questo metodo ha permesso al gruppo di ricerca di identificare i siti in cui l'inibitore si aggancia al recettore e il suo impatto. "Quando l'inibitore si lega, fa muovere parti della molecola P2X4 in modo che non sia più possibile aprire il canale ionico", spiega Jessica Nagel, ex dottoranda di Müller, che ha svolto la maggior parte della ricerca. Ciò significa che la porta rimane chiusa anche se l'ATP si aggancia al recettore.
Un "elastico" molecolare rende la tasca di legame più piccola
PSB-0704 inibisce l'apertura di P2X4. Tuttavia, la sostanza non agisce in modo particolarmente efficace e inizia ad avere un effetto inibitorio solo a concentrazioni relativamente elevate. I ricercatori hanno ora compreso il motivo di questa situazione: La sostanza si lega a una tasca del recettore piuttosto piccola e la molecola di PSB-0704 non vi si inserisce molto bene. Ciò è dovuto a una sorta di "elastico" molecolare che tiene unita la tasca. "Abbiamo sviluppato un recettore senza questo elastico", spiega Nagel. "E l'inibitore PSB-0704 è risultato quasi 700 volte più potente".
Questo risultato fornisce nuovi spunti che aiuteranno a progettare farmaci migliori. "Da un lato, possiamo cercare di progettare farmaci che taglino l'elastico molecolare prima di legarsi al recettore P2X4", spiega Müller. "Un'alternativa sarebbe quella di cercare molecole più piccole che possano inserirsi più facilmente nella tasca di legame".
Il suo gruppo di ricerca lavora già da tempo su questo tema: Una delle sue ex collaboratrici, la dott.ssa Stephanie Weinhausen, ha iniziato la ricerca di un inibitore con il supporto dell'esperto informatico dott. Vigneshwaran Namasivayam più di dieci anni fa e ha gettato le basi per il loro ultimo successo. I risultati recentemente pubblicati fanno sperare che a medio termine sarà possibile sviluppare nuovi farmaci in grado di inibire più efficacemente l'apertura del recettore P2X4. Tuttavia, Müller sottolinea che la strada da percorrere è ancora lunga. "Tuttavia, il nostro studio congiunto ha fornito le basi per raggiungere con successo questo obiettivo".
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
Pubblicazione originale
Jessica Nagel, Vigneshwaran Namasivayam, Stephanie Weinhausen, Juan Sierra-Marquez, Younis Baqi, Hashem Ali M. Al Musawi, Aliaa Abdelrahman, Victoria J. Vaaßen, Jonathan G. Schlegel, Lisa Taplick, Jane Torp, Jan Kubicek, Barbara Maertens, Matthias Geyer, Tobias Claff, Annette Nicke, Gregor Hagelueken, Christa E. Müller; "Discovery of an allosteric binding site for anthraquinones at the human P2X4 receptor"; Nature Communications, Volume 16, 2025-12-4
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