Le récepteur à "élastique" comme point de départ pour le développement de nouveaux médicaments contre la douleur et le cancer
Le récepteur humain P2X4 joue un rôle important dans la douleur chronique, l'inflammation et certains types de cancer. Des chercheurs de l'université de Bonn et de l'hôpital universitaire de Bonn (UKB) ont découvert un mécanisme capable d'inhiber ce récepteur. Les résultats ont été récemment publiés dans la revue scientifique Nature Communications et ouvrent une voie pour le développement de nouveaux médicaments.
Le récepteur P2X4 se trouve dans la membrane de nombreuses cellules. La membrane cellulaire entoure la cellule comme une fine peau. Le récepteur agit comme une sorte de porte normalement fermée. Il possède un loquet à l'extérieur qui ne peut être enfoncé que par une molécule très particulière, l'ATP. Dans ce cas, le récepteur s'ouvre et permet aux ions calcium et sodium de pénétrer dans les cellules, ce qui modifie leur comportement. Certaines cellules immunitaires dotées d'un récepteur P2X4, par exemple, sont activées par l'ATP et demandent l'aide d'autres parties du système de défense de l'organisme. Il en résulte une inflammation. En revanche, certaines cellules nerveuses génèrent des stimuli douloureux lorsqu'elles sont activées de cette manière.
"Ce récepteur est souvent hyperactif dans des conditions telles que l'inflammation chronique ou la douleur chronique", explique le professeur Christa Müller, chef du département de chimie pharmaceutique et médicinale de l'université de Bonn. "Il en va de même pour certaines cellules tumorales, qui sont poussées à se diviser par l'ATP et peuvent ainsi former des métastases. Les sociétés pharmaceutiques du monde entier recherchent des substances capables de bloquer le récepteur ou du moins de le rendre moins sensible. Cependant, seules quelques molécules capables de le faire ont été trouvées jusqu'à présent. L'une d'entre elles est le dérivé d'anthraquinone PSB-0704 (PSB pour Pharmaceutical Sciences Bonn), développé par le groupe de recherche de Müller. "Nous voulions découvrir ce qu'il fait réellement et, en même temps, utiliser ces connaissances pour contribuer au développement de meilleurs médicaments", explique M. Müller, qui est également membre des domaines de recherche transdisciplinaires (TRA) "Life & Health", "Matter" et "Sustainable Futures" à l'université de Bonn.
Molécules surgelées
Au cours des dernières années, son groupe de recherche a développé des méthodes de biologie structurale à cette fin. Cependant, ils n'avaient pas encore réussi à cristalliser le récepteur avec l'inhibiteur afin de comprendre la structure de l'état de liaison. "C'est pourquoi nous avons utilisé une méthode spéciale appelée cryo-EM (microscopie électronique cryogénique)", explique l'auteur principal de la publication, le Dr Jessica Nagel, qui a récemment accepté un poste de post-doctorant aux États-Unis. "Pour cette méthode, nous avons produit une solution du récepteur P2X4 et du dérivé de l'anthraquinone PSB-0704, puis nous l'avons congelée. Le film de glace qui en résulte contient des millions de molécules de récepteur avec l'inhibiteur lié, que nous pouvons examiner au microscope électronique".
Nagel et Müller ont coopéré avec des chercheurs de l'hôpital universitaire de Bonn pour analyser les données, en particulier avec le Dr Gregor Hagelüken, conférencier privé. L'Institut de biologie structurelle de l'hôpital universitaire de Bonn possède une grande expérience dans la recherche des interactions entre les molécules. Comme les complexes moléculaires se trouvent dans différentes orientations à l'intérieur de la glace, il est possible de les observer sous différents angles au microscope. "Nous pouvons produire une image 3D détaillée en combinant ces vues à l'aide d'un logiciel spécial", explique Hagelüken.
Cette méthode a permis au groupe de recherche d'identifier les sites où l'inhibiteur s'arrime au récepteur et son impact. "Lorsque l'inhibiteur se lie, il déplace des parties de la molécule P2X4 de sorte qu'il n'est plus possible d'ouvrir le canal ionique", explique Jessica Nagel, l'ancienne doctorante de M. Müller, qui a effectué la majeure partie des recherches. Cela signifie que la porte reste fermée même si l'ATP s'amarre au récepteur.
Un "élastique" moléculaire réduit la taille de la poche de liaison
Le PSB-0704 inhibe l'ouverture de P2X4. Cependant, la substance ne le fait pas particulièrement bien et ne commence à avoir un effet inhibiteur qu'à des concentrations relativement élevées. Les chercheurs comprennent maintenant pourquoi il en est ainsi : La substance se lie à une poche du récepteur qui est assez petite et la molécule PSB-0704 ne s'y insère pas très bien. Cela est dû à une sorte d'"élastique" moléculaire qui maintient la poche ensemble. "Nous avons développé un récepteur sans cet élastique", explique Nagel. "L'inhibiteur PSB-0704 était ainsi presque 700 fois plus puissant.
Ce résultat offre de nouvelles perspectives qui permettront de concevoir de meilleurs médicaments. "D'une part, nous pouvons essayer de concevoir des médicaments qui coupent l'élastique moléculaire avant qu'ils ne se lient au récepteur P2X4", explique Müller. "Une autre solution consisterait à rechercher des molécules plus petites qui s'insèrent plus facilement dans la poche de liaison".
Son groupe de recherche travaille déjà sur ce sujet depuis longtemps : Il y a plus de dix ans, l'une de ses anciennes collaboratrices, le Dr Stephanie Weinhausen, a commencé à chercher un inhibiteur avec l'aide de l'informaticien Dr Vigneshwaran Namasivayam, jetant ainsi les bases de leur dernier succès. Les résultats récemment publiés permettent d'espérer qu'il sera possible de développer à moyen terme de nouveaux médicaments capables d'inhiber plus efficacement l'ouverture du récepteur P2X4. Toutefois, M. Müller souligne que le chemin à parcourir est encore long. "Néanmoins, notre étude conjointe a fourni la base qui nous permettra d'atteindre cet objectif avec succès.
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Publication originale
Jessica Nagel, Vigneshwaran Namasivayam, Stephanie Weinhausen, Juan Sierra-Marquez, Younis Baqi, Hashem Ali M. Al Musawi, Aliaa Abdelrahman, Victoria J. Vaaßen, Jonathan G. Schlegel, Lisa Taplick, Jane Torp, Jan Kubicek, Barbara Maertens, Matthias Geyer, Tobias Claff, Annette Nicke, Gregor Hagelueken, Christa E. Müller; "Discovery of an allosteric binding site for anthraquinones at the human P2X4 receptor"; Nature Communications, Volume 16, 2025-12-4
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