Renforcement des défenses immunitaires contre le cancer

Il y a environ 130 ans, le médecin américain William Coley a injecté à un patient cancéreux en phase terminale un cocktail mortel de bactéries directement dans sa tumeur. Le patient a développé une forte fièvre et, miraculeusement, la tumeur a complètement régressé. L'immunothérapie anticancéreuse - l'utilisation du système immunitaire pour lutter contre le cancer - était née.

Ami ou ennemi ?

Notre système immunitaire nous offre une protection complète contre de nombreuses substances étrangères, bactéries, virus et cellules endommagées. Son principe de fonctionnement est simple : il distingue le "soi" de l'"étranger", c'est-à-dire entre "sain" et "malade". Cette tâche est accomplie par des globules blancs spéciaux appelés lymphocytes T. Malheureusement, les cellules cancéreuses passent souvent entre les mailles du filet. Il existe cependant des cellules T spécialisées, appelées cellules T cytotoxiques ou cellules T tueuses, qui reconnaissent les structures spécifiques du cancer sur les cellules malignes à l'aide de récepteurs très sensibles et déclenchent leur mort.

Comment les cellules cancéreuses trompent le système immunitaire

Malheureusement, les cellules cancéreuses ont développé un certain nombre de stratégies pour échapper aux cellules T tueuses et donc à notre système immunitaire. D'une part, les cellules malignes peuvent se camoufler en cellules saines en adaptant les structures typiques du cancer à leur surface. D'autre part, elles peuvent ralentir le système immunitaire en désactivant les lymphocytes T. Pour ce faire, elles libèrent certains signes qui sont à l'origine de l'apparition du cancer. Pour ce faire, elles libèrent certaines substances de signalisation comme les prostaglandines ou des produits métaboliques comme le lactate, qui freinent l'activité des cellules T. Les cellules cancéreuses peuvent également ralentir complètement la réponse immunitaire en activant les points de contrôle immunitaire sur les cellules T, qui empêchent normalement une réaction excessive du système immunitaire - une réaction auto-immune. Les immunothérapies modernes visent à contrecarrer ces mécanismes et à réactiver le système immunitaire.

Débloquer les "freins" qui protègent le cancer

Les immunothérapies utilisant des inhibiteurs de points de contrôle libèrent les "freins" du système immunitaire qui protègent le cancer et sont déjà utilisées pour traiter de nombreux types de tumeurs, comme le mélanome, le cancer du poumon, le cancer du côlon et le cancer du sein. Malheureusement, ils ne profitent qu'à un sous-ensemble de patients et une résistance apparaît fréquemment. Des études précliniques ont montré que la combinaison des inhibiteurs de points de contrôle avec des bloqueurs de l'enzyme immunomodulatrice indoleamine 2,3 dioxygénase 1 (IDO1) améliore nettement l'efficacité. L'IDO1 est à peine présente dans les tissus normaux, mais elle est abondante dans de nombreuses tumeurs, où elle convertit l'acide aminé tryptophane en kynurénine. Ce changement métabolique supprime la réponse immunitaire en réduisant le nombre et l'activité des cellules T tueuses.

Un test innovant identifie de nouvelles substances actives

Dans sa recherche de nouveaux inhibiteurs de l'IDO1, l'équipe dirigée par Herbert Waldmann et Slava Ziegler a mis au point un nouveau test cellulaire qui quantifie l'activité de l'IDO1 en mesurant la conversion du tryptophane en kynurénine dans des cellules en culture. Le criblage d'une bibliothèque de plus de 150 000 composés a permis d'obtenir plusieurs inhibiteurs très puissants aux mécanismes divers, dont de nombreux inhibiteurs directs de l'IDO1. Entre-temps, un essai de phase 3 en phase avancée portant sur des milliers de patients n'a finalement révélé aucun avantage clinique à combiner les inhibiteurs de points de contrôle avec les inhibiteurs conventionnels de l'IDO.

L'IDO1 reçoit le "baiser de la mort" cellulaire

L'échec de l'essai n'est pas entièrement compris, mais une explication plausible est que l'IDO1 peut exercer son effet promoteur du cancer même lorsqu'elle est inhibée, simplement par sa présence. Les chercheurs ont constaté que de nombreux inhibiteurs connus de l'IDO1 augmentent en fait la quantité de protéine IDO1, ce qui renforcerait encore la protection des tumeurs. Dans leur étude actuelle, les chercheurs de Dortmund ont identifié une nouvelle classe de molécules - les iDegs (IDO1 degraders) - qui contournent ce problème en dégradant spécifiquement l'IDO1. En collaboration avec des chercheurs de Vienne, ils ont pu élucider le mode d'action unique des iDegs : la liaison avec IDO1 induit un changement de conformation qui marque l'enzyme avec de l'ubiquitine, le "baiser de la mort" de la cellule. L'IDO1 ubiquitinée est ensuite reconnue par la ligase E3 ^CRL2KLHDC3, qui la dirige vers le protéasome pour dégradation.

Un nouvel espoir ?

"Les dégradateurs d'IDO1 que nous avons découverts agissent en éliminant la protéine plutôt qu'en l'inhibant simplement. Ce mécanisme unique pourrait permettre de surmonter les limites des précédents inhibiteurs d'IDO1 et ouvrir de nouvelles voies pour améliorer l'immunothérapie basée sur les points de contrôle", souligne Waldmann. Dans une autre publication, les scientifiques ont pu montrer que les iDegs inhibent la croissance tumorale chez les souris atteintes de tumeurs SKOV-3, ce qui prolonge leur survie.

Le potentiel des inhibiteurs de l'IDO1 pourrait bien être plus important que ce que l'on pensait jusqu'à présent : Les dernières études suggèrent que la modulation de l'IDO1 pourrait également être bénéfique aux maladies liées au virus d'Epstein-Barr, ainsi qu'à la maladie d'Alzheimer. Malgré les échecs précédents, l'intérêt pour les modulateurs de l'IDO reste très élevé : dix études cliniques actives sur l'IDO-1 sont actuellement en cours, et trois autres sont en préparation.