Novo ponto de acesso a mutações descoberto no genoma humano
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Os investigadores descobriram novas regiões do genoma humano particularmente vulneráveis a mutações. Estes troços de ADN alterados podem ser transmitidos às gerações futuras e são importantes para o estudo da genética e das doenças.
As regiões estão localizadas no ponto de partida dos genes, também conhecidas como sítios de início da transcrição. Estas são sequências onde a maquinaria celular começa a copiar o ADN em ARN. De acordo com o estudo publicado na revista Nature Communications, os primeiros 100 pares de bases após o ponto de partida de um gene são 35% mais susceptíveis de sofrer mutações do que seria de esperar por acaso.
"Estas sequências são extremamente propensas a mutações e estão entre as regiões funcionalmente mais importantes de todo o genoma humano, juntamente com as sequências codificadoras de proteínas", explica o Dr. Donate Weghorn, autor correspondente do estudo e investigador do Centro de Regulação Genómica de Barcelona.
O estudo descobriu que muitas das mutações em excesso aparecem imediatamente após a conceção, durante as primeiras rondas de divisão celular no embrião humano. Também conhecidas como mutações em mosaico, estas alterações da sequência de ADN acabam por se manifestar nalgumas células, mas não noutras, e são parte da razão pela qual o ponto de acesso mutacional não foi descoberto até agora.
Um progenitor pode ser portador de mutações em mosaico que contribuem para a doença sem apresentar sintomas, uma vez que a alteração acaba por ocorrer apenas nalgumas células ou tecidos. No entanto, podem transmitir a mutação através dos seus óvulos ou espermatozóides. A criança é então portadora da mutação em todas as suas células, o que pode causar doenças.
Os investigadores fizeram a descoberta analisando os locais de início da transcrição em 150 000 genomas humanos do Biobanco do Reino Unido e em 75 000 da Base de Dados de Agregação de Genomas (gnomAD). Compararam os resultados com dados que incluíam informações sobre mutações em mosaico de onze estudos familiares distintos.
Descobriram que muitos locais de início de genes no genoma humano apresentavam um excesso de mutações. Quando os investigadores olharam mais de perto, descobriram que as regiões mais afectadas eram os pontos de partida de conjuntos de genes ligados ao cancro, à função cerebral e ao desenvolvimento defeituoso dos membros.
É provável que as mutações sejam prejudiciais. O estudo encontrou um forte excesso de mutações perto dos pontos de partida quando se analisam as variantes extremamente raras, que são normalmente mutações muito recentes. Esse excesso diminuiu quando se analisaram as variantes mais antigas e mais comuns, o que sugere que a seleção natural está a filtrar as mutações. Por outras palavras, as famílias com mutações nos locais de início dos genes, em especial os ligados ao cancro e à função cerebral, têm menos probabilidades de as transmitir. Ao longo das gerações, as mutações não se mantêm.
Evitar falsas conclusões e encontrar pistas perdidas
O estudo pode ajudar a evitar falsas conclusões dos modelos mutacionais. Estes modelos são ferramentas que ajudam os geneticistas a determinar quantas mutações são de esperar em regiões específicas do genoma se nada de especial estiver a acontecer. Clinicamente, essa linha de base é utilizada para determinar quais as variantes a que se deve prestar atenção e quais as que não devem ser priorizadas.
O facto de se saber que os pontos de partida dos genes são focos naturais de mutação significa que a verdadeira linha de base nessas regiões é mais elevada do que se pensava anteriormente e que os modelos têm de ser recalibrados para ter isso em conta.
"Se um modelo não souber que esta região é naturalmente rica em mutações, pode esperar, digamos, 10 mutações, mas observar 50. Se a base de referência correta for 80, então 50 significa menos do que o esperado e é um sinal de que as alterações prejudiciais estão a ser eliminadas pela seleção natural. A importância desse gene seria completamente ignorada", explica o Dr. Weghorn.
O estudo também tem implicações para os estudos genéticos que apenas procuram mutações presentes na criança e completamente ausentes nos pais. Isto funciona bem para as mutações que estão presentes em todas as células, mas não para as mutações em mosaico, que acabam por aparecer numa manta de retalhos de diferentes tecidos. Estes estudos estão a filtrar as mutações em mosaico e, inadvertidamente, a perder informações importantes sobre os potenciais contribuintes para a doença.
"Há um ponto cego nestes estudos. Para contornar esta situação, poder-se-ia analisar os padrões de coocorrência das mutações para ajudar a detetar a presença de mutações em mosaico. Ou olhar novamente para os dados e rever as mutações descartadas que ocorrem perto do início da transcrição dos genes mais fortemente afectados pelo ponto crítico", diz o Dr. Weghorn.
Uma nova fonte de mutações
O processo de transcrição do ADN em ARN é agitado. O estudo explica que o hotspot mutacional existe porque a maquinaria molecular envolvida faz frequentemente pausas e recomeça perto da linha de início. Pode mesmo disparar em ambas as direcções. Ao mesmo tempo, podem formar-se estruturas de curta duração que deixam brevemente uma cadeia de ADN exposta a possíveis danos.
Tudo isto, argumentam os autores, torna os locais de início da transcrição mais propensos a mutações durante as rápidas divisões celulares que se seguem à conceção. As células podem normalmente reparar estas alterações, mas sob a pressão da necessidade de crescer rapidamente, as células deixam algumas mutações por reparar, como cicatrizes no genoma humano.
A descoberta acrescenta uma peça que até agora não existia sobre a forma como as mutações surgem em primeiro lugar. Os culpados óbvios, como os erros durante a replicação do ADN ou os danos causados pelos raios ultravioleta, são conhecidos há décadas. "Encontrar uma nova fonte de mutações, particularmente as que afectam a linha germinal humana, não acontece muitas vezes", conclui o Dr. Weghorn.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
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