Descubierto un nuevo punto caliente de mutaciones en el genoma humano
Los investigadores han descubierto nuevas regiones del genoma humano especialmente vulnerables a las mutaciones. Estos tramos alterados de ADN pueden transmitirse a generaciones futuras y son importantes para el estudio de la genética y las enfermedades.
Las regiones se encuentran en el punto de inicio de los genes, también conocidos como sitios de inicio de la transcripción. Se trata de secuencias en las que la maquinaria celular comienza a copiar el ADN en ARN. Los primeros 100 pares de bases tras el punto de inicio de un gen son un 35% más propensos a sufrir mutaciones en comparación con lo que cabría esperar por azar, según el estudio publicado en Nature Communications.
"Estas secuencias son extremadamente propensas a las mutaciones y se encuentran entre las regiones funcionalmente más importantes de todo el genoma humano, junto con las secuencias codificadoras de proteínas", explica el Dr. Donate Weghorn, autor correspondiente del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica de Barcelona.
El estudio descubrió que muchas de las mutaciones en exceso aparecen inmediatamente después de la concepción, durante las primeras rondas de división celular en el embrión humano. También conocidas como mutaciones en mosaico, estos cambios en la secuencia de ADN acaban en algunas células pero no en otras y son parte de la razón por la que el punto caliente mutacional ha pasado desapercibido hasta ahora.
Uno de los progenitores puede ser portador de mutaciones en mosaico que contribuyen a la enfermedad sin presentar síntomas, ya que el cambio sólo se produce en algunas células o tejidos. Sin embargo, pueden transmitir la mutación a través de sus óvulos o espermatozoides. Entonces, el hijo es portador de la mutación en todas sus células, lo que podría causar la enfermedad.
Los investigadores hicieron el descubrimiento analizando los lugares de inicio de la transcripción en 150.000 genomas humanos del Biobanco del Reino Unido y 75.000 de la Base de Datos de Agregación de Genomas (gnomAD). Compararon los resultados con datos que incluían información sobre mutaciones en mosaico procedentes de once estudios familiares distintos.
Descubrieron que muchos lugares de inicio de genes en todo el genoma humano experimentaban un exceso de mutaciones. Cuando los investigadores profundizaron en el estudio, descubrieron que las regiones más afectadas eran los puntos de partida de conjuntos de genes relacionados con el cáncer, la función cerebral y el desarrollo defectuoso de las extremidades.
Es probable que las mutaciones sean perjudiciales. El estudio detectó un fuerte exceso de mutaciones cerca de los puntos de inicio al examinar las variantes extremadamente raras, que normalmente son mutaciones muy recientes. Ese exceso se redujo al analizar las variantes más antiguas y comunes, lo que sugiere que la selección natural está filtrando las mutaciones. En otras palabras, las familias con mutaciones en los lugares de inicio de los genes, sobre todo las relacionadas con el cáncer y la función cerebral, tienen menos probabilidades de transmitirlas. A lo largo de las generaciones, las mutaciones no permanecen.
Evitar conclusiones falsas y encontrar pistas perdidas
El estudio puede ayudar a evitar conclusiones falsas a partir de modelos mutacionales. Se trata de herramientas que ayudan a los genetistas a determinar cuántas mutaciones cabe esperar en regiones concretas del genoma si no ocurre nada especial. Clínicamente, ese punto de partida se utiliza para determinar a qué variantes hay que prestar atención y a cuáles no.
Saber que los puntos de partida de los genes son focos naturales de mutaciones significa que la verdadera línea de base en estas regiones es más alta de lo que se pensaba y que los modelos deben recalibrarse para tenerlo en cuenta.
"Si un modelo no sabe que esta región es naturalmente rica en mutaciones, puede esperar, por ejemplo, 10 mutaciones, pero observar 50. Si la línea de base correcta es 80, la línea de base correcta es 80. Si la línea de base correcta es 80, entonces 50 significa menos de lo esperado y es una señal de que los cambios perjudiciales están siendo eliminados por la selección natural. Se perdería por completo la importancia de ese gen", explica el Dr. Weghorn.
El estudio también tiene implicaciones para los estudios genéticos que sólo buscan mutaciones presentes en el niño y completamente ausentes en los padres. Esto funciona bien para las mutaciones que están presentes en todas las células, pero no para las mutaciones en mosaico que acaban en un mosaico de tejidos diferentes. Estos estudios filtran las mutaciones en mosaico y, sin querer, pierden información importante sobre las posibles causas de la enfermedad.
"Hay un punto ciego en estos estudios. Para evitarlo, se podrían observar los patrones de co-ocurrencia de las mutaciones para ayudar a detectar la presencia de mutaciones en mosaico. O volver a examinar los datos y revisar las mutaciones descartadas que se producen cerca de los inicios de transcripción de los genes más afectados por el punto caliente", dice el Dr. Weghorn.
Una nueva fuente de mutaciones
El proceso de transcripción del ADN en ARN es frenético. El estudio explica que el punto caliente mutacional existe porque la maquinaria molecular implicada a menudo se detiene y se reinicia cerca de la línea de inicio. Incluso puede dispararse en ambas direcciones. Al mismo tiempo, pueden formarse estructuras efímeras que dejan brevemente una hebra de ADN expuesta a posibles daños.
Según los autores, todo esto hace que los lugares de inicio de la transcripción sean más propensos a sufrir mutaciones durante las rápidas divisiones celulares que siguen a la concepción. Por lo general, las células pueden reparar estas alteraciones, pero bajo la presión de la necesidad de crecer rápido, las células dejan algunas mutaciones sin parchear como cicatrices en el genoma humano.
El descubrimiento añade una pieza que faltaba hasta ahora sobre cómo surgen las mutaciones en primer lugar. Los culpables obvios, como los errores durante la replicación del ADN o los daños provocados por los rayos ultravioleta, se conocen desde hace décadas. "Descubrir una nueva fuente de mutaciones, sobre todo las que afectan a la línea germinal humana, no ocurre a menudo", concluye el Dr. Weghorn.
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