Découverte d'un nouveau point chaud de mutation dans le génome humain
Des chercheurs ont découvert de nouvelles régions du génome humain particulièrement vulnérables aux mutations. Ces portions d'ADN modifiées peuvent être transmises aux générations futures et sont importantes pour l'étude de la génétique et des maladies.
Ces régions sont situées au point de départ des gènes, également connu sous le nom de sites de début de transcription. Il s'agit de séquences où la machinerie cellulaire commence à copier l'ADN en ARN. Selon l'étude publiée dans Nature Communications, les 100 premières paires de bases après le point de départ d'un gène sont 35 % plus sujettes aux mutations que ce à quoi on s'attendrait par hasard.
"Ces séquences sont extrêmement sujettes aux mutations et comptent parmi les régions les plus importantes du point de vue fonctionnel dans l'ensemble du génome humain, avec les séquences codant pour les protéines", explique le Dr Donate Weghorn, auteur correspondant de l'étude et chercheur au Centre de régulation génomique de Barcelone.
L'étude a révélé qu'un grand nombre des mutations excédentaires apparaissent immédiatement après la conception, au cours des premiers cycles de division cellulaire de l'embryon humain. Connues également sous le nom de mutations en mosaïque, ces modifications de la séquence d'ADN se retrouvent dans certaines cellules mais pas dans d'autres et expliquent en partie pourquoi le point chaud mutationnel n'a pas été découvert jusqu'à présent.
Un parent peut être porteur de mutations en mosaïque contribuant à la maladie sans présenter de symptômes, car le changement ne se produit que dans certaines cellules ou certains tissus. Il peut néanmoins transmettre la mutation par l'intermédiaire de ses ovules ou de son sperme. L'enfant porte alors la mutation dans toutes ses cellules, ce qui peut provoquer une maladie.
Les chercheurs ont fait cette découverte en examinant les sites de départ de la transcription dans 150 000 génomes humains de la UK Biobank et 75 000 de la Genome Aggregation Database (gnomAD). Ils ont comparé les résultats avec des données comprenant des informations sur les mutations en mosaïque provenant de onze études familiales distinctes.
Ils ont constaté que de nombreux sites de départ de gènes dans le génome humain présentaient un excès de mutations. En y regardant de plus près, les chercheurs ont constaté que les régions les plus touchées étaient les points de départ d'ensembles de gènes liés au cancer, à la fonction cérébrale et au développement défectueux des membres.
Les mutations sont susceptibles d'être nuisibles. L'étude a révélé un fort excès de mutations à proximité des points de départ lorsqu'elle s'est penchée sur les variantes extrêmement rares, qui sont normalement des mutations très récentes. Cet excès diminue lorsqu'on examine les variantes plus anciennes et plus courantes, ce qui suggère que la sélection naturelle filtre les mutations. En d'autres termes, les familles présentant des mutations dans les sites de départ des gènes, en particulier ceux liés au cancer et aux fonctions cérébrales, sont moins susceptibles de les transmettre. Au fil des générations, les mutations ne restent pas en place.
Éviter les fausses conclusions et trouver les indices manquants
L'étude peut aider à éviter les fausses conclusions des modèles mutationnels. Il s'agit d'outils qui aident les généticiens à déterminer le nombre de mutations auxquelles on peut s'attendre dans des régions spécifiques du génome si rien de particulier ne se produit. Sur le plan clinique, cette base est utilisée pour déterminer les variantes auxquelles il faut prêter attention et celles auxquelles il faut accorder moins d'importance.
Le fait de savoir que les points de départ des gènes sont des points chauds naturels de mutation signifie que la véritable ligne de base dans ces régions est plus élevée qu'on ne le pensait auparavant et que les modèles doivent être recalibrés pour en tenir compte.
"Si un modèle ne sait pas que cette région est naturellement riche en mutations, il pourrait s'attendre à 10 mutations, par exemple, mais en observer 50. Si la base de référence correcte est de 80, alors 50 signifie qu'il y a moins de mutations que prévu et c'est un signe que les changements nuisibles sont éliminés par la sélection naturelle. L'importance de ce gène serait totalement ignorée", explique le Dr Weghorn.
L'étude a également des implications pour les études génétiques qui ne recherchent que les mutations présentes chez l'enfant et totalement absentes chez les parents. Cela fonctionne bien pour les mutations présentes dans toutes les cellules, mais pas pour les mutations en mosaïque qui se retrouvent dans une mosaïque de tissus différents. Ces études filtrent les mutations en mosaïque et perdent par inadvertance des informations importantes sur les facteurs potentiels de la maladie.
"Il y a un angle mort dans ces études. Pour contourner ce problème, on pourrait examiner les modèles de cooccurrence des mutations pour aider à détecter la présence de mutations en mosaïque. On peut aussi réexaminer les données et revenir sur les mutations rejetées qui se produisent près du début de la transcription des gènes les plus fortement affectés par le point chaud", explique le Dr Weghorn.
Une nouvelle source de mutations
Le processus de transcription de l'ADN en ARN est trépidant. L'étude explique que le point chaud mutationnel existe parce que la machinerie moléculaire impliquée fait souvent des pauses et redémarre près de la ligne de départ. Elle peut même fonctionner dans les deux sens. Dans le même temps, des structures de courte durée peuvent se former, laissant brièvement un brin d'ADN exposé à d'éventuels dommages.
Selon les auteurs, tous ces éléments rendent les sites de départ de la transcription plus susceptibles de subir des mutations au cours des divisions cellulaires rapides qui suivent la conception. Les cellules peuvent généralement réparer ces altérations, mais sous la pression d'une croissance rapide, elles laissent certaines mutations intactes, comme des cicatrices sur le génome humain.
Cette découverte apporte un élément qui manquait jusqu'à présent sur la manière dont les mutations surviennent en premier lieu. Les coupables évidents, comme les erreurs lors de la réplication de l'ADN ou les dommages causés par les rayons ultraviolets, sont connus depuis des décennies. "Trouver une nouvelle source de mutations, en particulier celles qui affectent la lignée germinale humaine, n'arrive pas souvent", conclut le Dr Weghorn.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Autres actualités du département science
