Scoperto un nuovo hotspot di mutazione nel genoma umano
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I ricercatori hanno scoperto nuove regioni del genoma umano particolarmente vulnerabili alle mutazioni. Questi tratti di DNA alterati possono essere trasmessi alle generazioni future e sono importanti per lo studio della genetica e delle malattie.
Le regioni sono situate nel punto di partenza dei geni, note anche come siti di inizio della trascrizione. Si tratta di sequenze in cui il macchinario cellulare inizia a copiare il DNA in RNA. Secondo lo studio pubblicato su Nature Communications, le prime 100 coppie di basi dopo il punto di inizio di un gene sono il 35% più soggette a mutazioni rispetto a quanto ci si aspetterebbe per caso.
"Queste sequenze sono estremamente soggette a mutazioni e sono tra le regioni più importanti dal punto di vista funzionale dell'intero genoma umano, insieme alle sequenze che codificano le proteine", spiega il dottor Donate Weghorn, autore corrispondente dello studio e ricercatore presso il Centre for Genomic Regulation di Barcellona.
Lo studio ha rilevato che molte delle mutazioni in eccesso compaiono subito dopo il concepimento, durante i primi cicli di divisione cellulare nell'embrione umano. Conosciute anche come mutazioni a mosaico, queste modifiche alla sequenza del DNA finiscono in alcune cellule ma non in altre e sono parte del motivo per cui l'hotspot mutazionale è rimasto finora sconosciuto.
Un genitore può essere portatore di mutazioni a mosaico che contribuiscono alla malattia, senza che si manifestino sintomi, perché il cambiamento si verifica solo in alcune cellule o tessuti. Tuttavia, può comunque trasmettere la mutazione attraverso gli ovuli o lo sperma. Il bambino porta quindi la mutazione in tutte le sue cellule, il che potrebbe causare una malattia.
I ricercatori hanno fatto questa scoperta esaminando i siti di inizio della trascrizione in 150.000 genomi umani della UK Biobank e in 75.000 del Genome Aggregation Database (gnomAD). Hanno confrontato i risultati con dati che includevano informazioni sulle mutazioni a mosaico provenienti da undici studi familiari separati.
Hanno scoperto che molti siti di inizio dei geni nel genoma umano presentavano un eccesso di mutazioni. Osservando più da vicino, i ricercatori hanno scoperto che le regioni più colpite erano i punti di partenza di gruppi di geni legati al cancro, alle funzioni cerebrali e allo sviluppo difettoso degli arti.
È probabile che le mutazioni siano dannose. Lo studio ha riscontrato un forte eccesso di mutazioni in prossimità dei siti di inizio quando ha esaminato le varianti estremamente rare, che di solito sono mutazioni molto recenti. Questo eccesso si è ridotto quando si sono analizzate le varianti più vecchie e comuni, suggerendo che la selezione naturale sta filtrando le mutazioni. In altre parole, le famiglie con mutazioni nei siti iniziali dei geni, in particolare quelli legati al cancro e alle funzioni cerebrali, hanno meno probabilità di trasmetterle. Nel corso delle generazioni, le mutazioni non rimangono.
Evitare false conclusioni e trovare indizi mancati
Lo studio può aiutare a evitare le false conclusioni dei modelli mutazionali. Si tratta di strumenti che aiutano i genetisti a determinare quante mutazioni ci si può aspettare in regioni specifiche del genoma se non c'è nulla di particolare. Clinicamente, questa linea di base viene utilizzata per determinare quali varianti devono essere tenute in considerazione e quali invece devono essere deprivate.
Sapere che i punti di partenza dei geni sono hotspot mutazionali naturali significa che la vera linea di base in queste regioni è più alta di quanto si pensasse in precedenza e i modelli devono essere ricalibrati per tenerne conto.
"Se un modello non sa che questa regione è naturalmente ricca di mutazioni, potrebbe aspettarsi, ad esempio, 10 mutazioni ma ne osserva 50. Se la linea di base corretta è 80, i modelli devono essere ricalibrati per tenerne conto. Se la linea di base corretta è 80, allora 50 significa un numero inferiore a quello previsto ed è un segno che i cambiamenti dannosi vengono eliminati dalla selezione naturale. Si perderebbe completamente l'importanza di quel gene", spiega il dottor Weghorn.
Lo studio ha anche implicazioni per gli studi genetici che cercano solo le mutazioni presenti nel bambino e completamente assenti nei genitori. Ciò funziona bene per le mutazioni presenti in ogni cellula, ma non per le mutazioni a mosaico che finiscono in un mosaico di tessuti diversi. Questi studi filtrano le mutazioni a mosaico e perdono inavvertitamente informazioni importanti sulle potenziali cause di malattia.
"C'è un punto cieco in questi studi. Per ovviare a questo problema, si potrebbero esaminare i modelli di co-occorrenza delle mutazioni per individuare la presenza di mutazioni a mosaico. Oppure esaminare nuovamente i dati e riesaminare le mutazioni scartate che si verificano in prossimità dell'inizio della trascrizione dei geni più fortemente colpiti dall'hotspot", afferma il dottor Weghorn.
Una nuova fonte di mutazioni
Il processo di trascrizione del DNA in RNA è frenetico. Lo studio spiega che l'hotspot mutazionale esiste perché il macchinario molecolare coinvolto spesso si ferma e riparte in prossimità della linea di partenza. Può persino attivarsi in entrambe le direzioni. Allo stesso tempo, si possono formare strutture di breve durata che lasciano brevemente un filamento di DNA esposto a possibili danni.
Tutto ciò, sostengono gli autori, rende i siti di inizio della trascrizione più inclini a subire mutazioni durante le rapide divisioni cellulari che seguono il concepimento. Di solito le cellule sono in grado di riparare queste alterazioni, ma sotto la pressione della necessità di crescere velocemente, le cellule lasciano alcune mutazioni senza essere riparate, come cicatrici sul genoma umano.
La scoperta aggiunge un tassello finora mancante su come nascono le mutazioni. I colpevoli più ovvi, come gli errori durante la replicazione del DNA o i danni causati dai raggi ultravioletti, sono noti da decenni. "Trovare una nuova fonte di mutazioni, in particolare quelle che riguardano la linea germinale umana, non capita spesso", conclude il dottor Weghorn.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
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