Neuer Mutations-Hotspot im menschlichen Genom entdeckt
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Forscher haben neue Bereiche des menschlichen Genoms entdeckt, die besonders anfällig für Mutationen sind. Diese veränderten DNA-Abschnitte können an künftige Generationen weitergegeben werden und sind wichtig für die Erforschung von Genetik und Krankheiten.
Die Regionen befinden sich am Startpunkt von Genen, auch Transkriptionsstartstellen genannt. Dies sind Sequenzen, an denen die zelluläre Maschinerie beginnt, DNA in RNA zu kopieren. Laut der in Nature Communications veröffentlichten Studie sind die ersten 100 Basenpaare nach dem Startpunkt eines Gens um 35 % anfälliger für Mutationen im Vergleich zu dem, was man durch Zufall erwarten würde.
"Diese Sequenzen sind extrem mutationsanfällig und gehören zusammen mit den proteinkodierenden Sequenzen zu den funktionell wichtigsten Regionen im gesamten menschlichen Genom", erklärt Dr. Donate Weghorn, korrespondierende Autorin der Studie und Forscherin am Centre for Genomic Regulation in Barcelona.
Die Studie ergab, dass viele der überzähligen Mutationen unmittelbar nach der Empfängnis, während der ersten Zellteilungsrunden im menschlichen Embryo, auftreten. Diese auch als Mosaikmutationen bezeichneten Veränderungen der DNA-Sequenz treten in einigen Zellen auf, in anderen nicht, und sind einer der Gründe dafür, dass der Mutations-Hotspot bisher unentdeckt geblieben ist.
Ein Elternteil kann krankheitsverursachende Mosaikmutationen tragen, ohne Symptome zu zeigen, weil die Veränderung nur in einigen Zellen oder Geweben auftritt. Sie können die Mutation aber dennoch über ihre Eizellen oder Spermien weitergeben. Das Kind trägt dann die Mutation in allen seinen Zellen, was zu Krankheiten führen kann.
Die Forscher machten diese Entdeckung, indem sie die Transkriptionsstartstellen von 150 000 menschlichen Genomen aus der UK Biobank und 75 000 aus der Genome Aggregation Database (gnomAD) untersuchten. Sie verglichen die Ergebnisse mit Daten, die Informationen über Mosaikmutationen aus elf separaten Familienstudien enthielten.
Sie stellten fest, dass viele Genanfänge im gesamten menschlichen Genom übermäßig viele Mutationen aufwiesen. Bei genauerer Betrachtung stellten die Forscher fest, dass die am stärksten betroffenen Regionen die Ausgangspunkte von Gensätzen waren, die mit Krebs, Gehirnfunktion und fehlerhafter Gliedmaßenentwicklung in Verbindung gebracht werden.
Die Mutationen sind wahrscheinlich schädlich. Die Studie ergab einen starken Überschuss an Mutationen in der Nähe von Startpunkten, wenn man extrem seltene Varianten untersuchte, bei denen es sich normalerweise um sehr junge Mutationen handelt. Dieser Überschuss schrumpfte bei älteren, häufigeren Varianten, was darauf hindeutet, dass die natürliche Selektion die Mutationen herausfiltert. Mit anderen Worten: Familien mit Mutationen an Gen-Startpunkten, insbesondere solchen, die mit Krebs und Hirnfunktionen in Verbindung stehen, vererben diese mit geringerer Wahrscheinlichkeit weiter. Über Generationen hinweg bleiben die Mutationen nicht bestehen.
Vermeidung falscher Schlussfolgerungen und Auffinden übersehener Anhaltspunkte
Die Studie kann dazu beitragen, falsche Schlussfolgerungen aus Mutationsmodellen zu vermeiden. Dabei handelt es sich um Instrumente, mit deren Hilfe Genetiker bestimmen können, wie viele Mutationen in bestimmten Regionen des Genoms zu erwarten sind, wenn nichts Besonderes vor sich geht. In der klinischen Praxis wird dieser Ausgangswert verwendet, um zu bestimmen, welche Varianten beachtet und welche vernachlässigt werden sollten.
Das Wissen, dass Genausgangspunkte natürliche Mutations-Hotspots sind, bedeutet, dass die tatsächliche Basislinie in diesen Regionen höher ist als bisher angenommen und die Modelle neu kalibriert werden müssen, um dies zu berücksichtigen.
"Wenn ein Modell nicht weiß, dass diese Region von Natur aus mutationsreich ist, könnte es z. B. 10 Mutationen erwarten, aber 50 beobachten. Wenn die korrekte Basislinie 80 ist, dann bedeuten 50 weniger als erwartet und sind ein Zeichen dafür, dass schädliche Veränderungen durch natürliche Selektion entfernt werden. Man würde die Bedeutung dieses Gens völlig übersehen", erklärt Dr. Weghorn.
Die Studie hat auch Auswirkungen auf genetische Studien, bei denen nur nach Mutationen gesucht wird, die beim Kind vorhanden sind und bei den Eltern völlig fehlen. Dies funktioniert gut bei Mutationen, die in jeder Zelle vorhanden sind, aber nicht bei Mosaikmutationen, die in einem Flickenteppich von verschiedenen Geweben vorkommen. Bei diesen Studien werden Mosaikmutationen herausgefiltert und es gehen unbeabsichtigt wichtige Informationen über potenzielle Krankheitsverursacher verloren.
"Es gibt einen blinden Fleck in diesen Studien. Um dies zu umgehen, könnte man sich die Muster des gemeinsamen Auftretens von Mutationen ansehen, um das Vorhandensein von Mosaikmutationen zu erkennen. Oder man könnte sich die Daten noch einmal ansehen und verworfene Mutationen, die in der Nähe der Transkriptionsanfänge von Genen auftreten, die am stärksten vom Hotspot betroffen sind, erneut untersuchen", sagt Dr. Weghorn.
Eine neue Quelle für Mutationen
Der Prozess der Transkription von DNA in RNA ist hektisch. Die Studie erklärt, dass der Mutations-Hotspot existiert, weil die beteiligte molekulare Maschinerie in der Nähe der Startlinie oft pausiert und neu startet. Sie kann sogar in beide Richtungen feuern. Gleichzeitig können sich kurzlebige Strukturen bilden, die einen DNA-Strang für kurze Zeit einer möglichen Schädigung aussetzen.
All dies, so argumentieren die Autoren, macht die Transkriptionsstartstellen anfälliger für Mutationen während der schnellen Zellteilungen, die auf die Empfängnis folgen. Normalerweise können die Zellen diese Veränderungen reparieren, aber unter dem Druck, schnell wachsen zu müssen, lassen die Zellen einige Mutationen wie Narben auf dem menschlichen Genom unbehandelt.
Die Entdeckung fügt einen bisher fehlenden Teil zur Frage hinzu, wie Mutationen überhaupt entstehen. Die offensichtlichen Schuldigen, wie Fehler bei der DNA-Replikation oder Schäden durch ultraviolette Strahlen, sind seit Jahrzehnten bekannt. "Eine neue Quelle für Mutationen zu finden, insbesondere für solche, die die menschliche Keimbahn betreffen, kommt nicht oft vor", schlussfolgert Dr. Weghorn.
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