Nuove conoscenze sulla funzione di un fattore di rischio per la malattia di Alzheimer
I ricercatori decifrano per la prima volta la relazione struttura-funzione della proteina multifunzionale clusterina
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I portatori di alleli di rischio per la clusterina hanno una maggiore probabilità di sviluppare la malattia di Alzheimer a esordio tardivo (LOAD). Per comprendere meglio la funzione della proteina associata, i ricercatori del Max Planck Institute of Biochemistry hanno decifrato le basi molecolari della funzione chaperone della clusterina. La clusterina è una glicoproteina che si trova in alte concentrazioni nel sangue e nel liquido cerebrospinale e che protegge le cellule dal dannoso raggruppamento di proteine mal ripiegate. I ricercatori sono riusciti a determinare per la prima volta la struttura tridimensionale cristallografica della clusterina umana e hanno scoperto che due code peptidiche disordinate e idrofobiche sono cruciali per le diverse funzioni di legame e protezione della clusterina. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature Structural and Molecular Biology.
La malattia di Alzheimer a esordio tardivo (LOAD) è la forma più comune di demenza, con sintomi che compaiono dopo i 65 anni. Poiché i portatori di alleli di rischio per la clusterina hanno una maggiore probabilità di sviluppare la LOAD, la proteina clusterina associata è di interesse per i ricercatori che cercano di comprendere meglio i meccanismi sottostanti.
Struttura della clusterina: una proteina chiave contro le malattie neurodegenerative
Un team composto da Patricia Yuste-Checa, Andreas Bracher e F.-Ulrich Hartl, direttore e responsabile del Dipartimento di Biochimica Cellulare, ha ora utilizzato la cristallografia a raggi X per delucidare per la prima volta la struttura cristallina tridimensionale della clusterina umana. Conoscere la disposizione degli atomi nella proteina permette di trarre conclusioni sulla sua modalità d'azione generale e sulla sua funzione di chaperon.
Lo studio mostra che la clusterina è composta da tre diversi domini. Di particolare interesse sono le due code peptidiche disordinate e idrofobiche che conferiscono alla proteina la sua notevole versatilità. Patricia Yuste-Checa, primo autore dello studio, spiega: "La struttura delle code peptidiche è paragonabile a quella di piccole proteine da shock termico. Queste ultime sono chaperon molecolari che impediscono l'ammassamento delle proteine all'interno delle cellule, mentre la clusterina funziona al di fuori delle cellule".
Le proteine svolgono un'ampia varietà di funzioni nelle cellule e per farlo devono essere ripiegate con precisione. Un ripiegamento errato può portare alla formazione di aggregati dannosi, una caratteristica tipica di molte malattie neurodegenerative come l'Alzheimer o il Parkinson. Gli chaperon molecolari, come la clusterina, svolgono un ruolo centrale nella prevenzione di tali ripiegamenti errati. La clusterina, nota anche come apolipoproteina J, è nota fin dagli anni '80 come glicoproteina abbondantemente secreta. Tuttavia, fino ad oggi, non è stato possibile comprendere nel dettaglio il funzionamento molecolare di questa versatile proteina protettiva.
Protezione dall'aggregazione proteica
"La clusterina agisce nello spazio extracellulare: si lega alle proteine mal ripiegate, compresi i prodotti di aggregazione dell'amiloide beta, della tau e dell'α-sinucleina, tipici di malattie come l'Alzheimer o il Parkinson, impedendo loro di aggregarsi ulteriormente", continua Patricia Yuste-Checa. "Nello studio siamo riusciti a dimostrare che le code peptidiche idrofobiche, cioè idrorepellenti, della clusterina sono essenziali per la funzione protettiva. Dopo aver modificato o rimosso biotecnologicamente gli aminoacidi idrofobici delle code peptidiche, abbiamo perso l'attività di chaperone, cioè la funzione protettiva contro l'aggregazione della beta amiloide". Anche il legame con i recettori della superficie cellulare e la formazione di complessi lipoproteici sembrano essere mediati dalle code del peptide.
Significato per la medicina
Le nuove conoscenze sulla struttura e sulla funzione della clusterina sono rilevanti per la medicina. Andreas Bracher afferma: "Sono state dimostrate numerose funzioni della clusterina, inizialmente come fattore di aggregazione cellulare, successivamente come apolipoproteina, inibitore del sistema del complemento, chaperone molecolare e fattore anti-apoptotico. È noto che la clusterina lega le placche extracellulari di amiloide beta e che i livelli di clusterina nel liquido cerebrospinale sono elevati nella malattia di Alzheimer. La decifrazione della struttura e del meccanismo della clusterina ci fornisce nuove conoscenze sui meccanismi di controllo extracellulare della stabilità delle proteine e, auspicabilmente, sarà utile per la ricerca clinica e il futuro trattamento delle malattie neurodegenerative".
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