Farmácia: Novo candidato a medicamento contra os agentes patogénicos da tuberculose resistente
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Investigadores da Universidade Martin Luther de Halle-Wittenberg (MLU) desenvolveram uma nova e promissora substância ativa contra as bactérias da tuberculose. Em laboratório, a equipa produziu um composto que inibe a produção de energia dos agentes patogénicos e provoca a sua morte. Os medicamentos já existentes funcionam de forma semelhante, mas o agente patogénico torna-se cada vez mais resistente a estes medicamentos. Os resultados do estudo, no qual participaram outros investigadores da Alemanha, dos EUA e do Canadá, foram publicados no "Journal of Medicinal Chemistry".
A tuberculose é uma das doenças infecciosas mais graves a nível mundial. A Organização Mundial de Saúde (OMS) prevê cerca de oito milhões de novos casos e mais de um milhão de mortes só em 2024. "A doença pulmonar causada pelo Mycobacterium tuberculosis é muitas vezes fatal se não for tratada com medicamentos antimicobacterianos", afirma o Dr. Adrian Richter, do Instituto de Farmácia da MLU, que há vários anos investiga substâncias activas contra micobactérias.
Um medicamento estabelecido contra a tuberculose é a bedaquilina, que é administrada durante vários meses de acordo com um regime de tratamento rigoroso. "A bedaquilina inibe a atividade da chamada ATP sintase do agente patogénico. Trata-se de uma enzima complexa que é responsável pela produção de energia na bactéria. Se esta enzima for desactivada, a bactéria morre", explica Richter. O problema: a resistência ao antibiótico bedaquilina já está a surgir, apesar de só ser utilizado há dez anos.
Uma equipa liderada por Adrian Richter sintetizou agora uma substância ativa que tem potencial para ser utilizada mesmo contra agentes patogénicos da tuberculose resistentes. Também tem como alvo a ATP sintase da bactéria, mas ataca um local diferente da enzima do que a bedaquilina. "A base química é formada pelas chamadas amidas de ácido quadrado. Os compostos são assim chamados porque a sua estrutura básica é efetivamente quadrada. A sua estrutura química permite integrar diferentes grupos moleculares e alterar especificamente as propriedades numa espécie de afinação química", diz Richter. Há vários anos que se faz investigação sobre amidas de ácido quadrado, mas devido à instabilidade metabólica e à toxicidade para as células do corpo, os representantes sintetizados até à data não são adequados como medicamentos.
A nova substância ativa com o código PRP020 não tem estas desvantagens. É o candidato mais promissor das muitas variantes que foram produzidas como parte do estudo no MLU. Testes subsequentes, tanto em bactérias da tuberculose como em enzimas ATP sintase isoladas das bactérias, confirmaram que o PRP020 é altamente eficaz. Outras investigações mostraram também que a substância ativa não é tóxica para as células dos mamíferos e só é lentamente degradada pelas enzimas hepáticas. A equipa de Halle foi apoiada por investigadores do Centro Pulmonar Leibniz de Borstel, do Instituto Helmholtz de Investigação Farmacêutica do Sarre e de outras instituições científicas da Alemanha, dos EUA e do Canadá.
Após o êxito dos trabalhos preliminares no laboratório, os farmacêuticos esperam passar rapidamente à fase seguinte da investigação: os testes em modelos animais devem mostrar como o candidato a medicamento se comporta num organismo vivo. Só então poderá ser testado em doentes, em ensaios clínicos. "Estamos optimistas, mas também temos de ser claros: provavelmente só dentro de alguns anos será possível dizer com maior precisão se as nossas substâncias podem ser desenvolvidas num medicamento pronto a ser comercializado", explica Richter. O teste e o desenvolvimento de novos medicamentos é um processo complexo, moroso e dispendioso que, em última análise, é levado a cabo pela indústria farmacêutica.
No entanto, os novos ingredientes activos baseados na amida do ácido esquárico não atacam apenas os agentes patogénicos da tuberculose. Adrian Richter está também a concentrar-se noutras micobactérias, como a Mycobacterium avium. Esta bactéria, que é naturalmente resistente a muitas substâncias antibacterianas, aninha-se frequentemente nos pulmões dos doentes com fibrose quística e causa graves danos nos tecidos. "Os nossos testes ainda não mostram os mesmos efeitos fortes que contra a bactéria da tuberculose, mas o ataque à ATP sintase das micobactérias é, em geral, prometedor. Vamos continuar a seguir este caminho", afirma Adrian Richter.
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Publicação original
Paul R. Palme, Shipra Grover, Rana Abdelaziz, Lea Mann, Andreas M. Kany, Lina Ouologuem, Karin Bartel, Lindsay Sonnenkalb, Norbert Reiling, Anna K. H. Hirsch, Dirk Schnappinger, John L. Rubinstein, Peter Imming, Adrian Richter; "Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Mono- and Diamino-Substituted Squaramide Derivatives as Potent Inhibitors of Mycobacterial Adenosine Triphosphate (ATP) Synthase"; Journal of Medicinal Chemistry, 2025-11-24
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