Farmacia: Nuevo fármaco candidato contra los patógenos resistentes de la tuberculosis
Investigadores de la Universidad Martin Luther de Halle-Wittenberg (MLU) han desarrollado una nueva y prometedora sustancia activa contra la bacteria de la tuberculosis. En el laboratorio, el equipo produjo un compuesto que inhibe la producción de energía de los patógenos y les provoca la muerte. Los fármacos establecidos funcionan de forma similar, pero el patógeno se hace cada vez más resistente a estos medicamentos. Los resultados del estudio, en el que participaron otros investigadores de Alemania, Estados Unidos y Canadá, se publicaron en el "Journal of Medicinal Chemistry".
La tuberculosis es una de las enfermedades infecciosas más graves en todo el mundo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) prevé unos ocho millones de nuevos casos y más de un millón de muertes sólo en 2024. "La enfermedad pulmonar causada por Mycobacterium tuberculosis suele ser mortal si no se trata con fármacos antimicobacterianos", afirma el Dr. Adrian Richter, del Instituto de Farmacia de la MLU, que lleva varios años investigando sustancias activas contra las micobacterias.
Un fármaco establecido contra la tuberculosis es la bedaquilina, que se administra durante varios meses siguiendo un estricto régimen de tratamiento. "La bedaquilina inhibe la actividad de la denominada ATP sintasa del patógeno. Se trata de una enzima compleja responsable de la producción de energía en la bacteria. Si se desactiva esta enzima, la bacteria muere", explica Richter. El problema: la resistencia al antibiótico bedaquilina ya está apareciendo, a pesar de que su uso se ha generalizado hace sólo diez años.
Un equipo dirigido por Adrian Richter ha sintetizado ahora una sustancia activa que puede utilizarse incluso contra patógenos tuberculosos resistentes. También se dirige a la ATP sintasa de la bacteria, pero ataca un lugar diferente de la enzima que la bedaquilina: "La base química está formada por las llamadas amidas de ácido cuadrado. Estos compuestos se llaman así porque su estructura básica es cuadrada. Su estructura química permite integrar distintos grupos moleculares y modificar específicamente sus propiedades en una especie de ajuste químico", explica Richter. Hace años que se investigan las amidas ácidas cuadradas, pero debido a su inestabilidad metabólica y toxicidad para las células del organismo, los representantes sintetizados hasta la fecha no son adecuados como fármacos.
La nueva sustancia activa con el código PRP020 no presenta estos inconvenientes. Es el candidato más prometedor de las muchas variantes que se produjeron como parte del estudio en la MLU. Pruebas posteriores tanto en bacterias de la tuberculosis como en enzimas ATP sintasa aisladas de las bacterias confirmaron que el PRP020 es altamente eficaz. Otras investigaciones también demostraron que la sustancia activa no es tóxica para las células de mamíferos y sólo se degrada lentamente por las enzimas hepáticas. El equipo de Halle contó con la colaboración de investigadores del Centro Pulmonar Leibniz de Borstel, el Instituto Helmholtz de Investigación Farmacéutica del Sarre y otras instituciones científicas de Alemania, Estados Unidos y Canadá.
Tras el éxito de los trabajos preliminares en el laboratorio, los farmacéuticos esperan pasar rápidamente a la siguiente fase de la investigación: los ensayos en modelos animales deben mostrar cómo se comporta el candidato a fármaco en un organismo vivo. Sólo entonces podrá probarse en pacientes en ensayos clínicos. "Somos optimistas, pero también tenemos que ser claros: probablemente dentro de unos años podremos decir con más precisión si nuestras sustancias pueden convertirse en un medicamento listo para el mercado", explica Richter. El ensayo y desarrollo de nuevos fármacos es un proceso complejo, largo y costoso que, en última instancia, corre a cargo de la industria farmacéutica.
Sin embargo, los nuevos principios activos basados en la amida del ácido escuárico no sólo atacan a los patógenos de la tuberculosis. Adrian Richter también se centra en otras micobacterias, como la Mycobacterium avium. Esta bacteria, resistente por naturaleza a muchas sustancias antibacterianas, anida a menudo en los pulmones de los enfermos de fibrosis quística y causa graves daños en los tejidos. "Nuestras pruebas aún no muestran los mismos efectos contundentes que contra la bacteria de la tuberculosis, pero el ataque a la ATP sintasa de las micobacterias es prometedor en general. Seguiremos por este camino", afirma Adrian Richter.
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Publicación original
Paul R. Palme, Shipra Grover, Rana Abdelaziz, Lea Mann, Andreas M. Kany, Lina Ouologuem, Karin Bartel, Lindsay Sonnenkalb, Norbert Reiling, Anna K. H. Hirsch, Dirk Schnappinger, John L. Rubinstein, Peter Imming, Adrian Richter; "Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Mono- and Diamino-Substituted Squaramide Derivatives as Potent Inhibitors of Mycobacterial Adenosine Triphosphate (ATP) Synthase"; Journal of Medicinal Chemistry, 2025-11-24
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