Pharmacie : Un nouveau candidat médicament contre les agents pathogènes résistants de la tuberculose
Des chercheurs de l'Université Martin Luther de Halle-Wittenberg (MLU) ont mis au point une nouvelle substance active prometteuse contre les bactéries de la tuberculose. En laboratoire, l'équipe a produit un composé qui inhibe la production d'énergie des agents pathogènes et les fait mourir. Les médicaments existants agissent de la même manière, mais l'agent pathogène devient de plus en plus résistant à ces médicaments. Les résultats de l'étude, à laquelle ont participé d'autres chercheurs d'Allemagne, des États-Unis et du Canada, ont été publiés dans le "Journal of Medicinal Chemistry".
La tuberculose est l'une des maladies infectieuses les plus graves au monde. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) prévoit environ huit millions de nouveaux cas et plus d'un million de décès pour la seule année 2024. "Une maladie pulmonaire due à Mycobacterium tuberculosis est souvent mortelle si elle n'est pas traitée avec des médicaments antimycobactériens", explique le Dr Adrian Richter de l'Institut de pharmacie de la MLU, qui effectue depuis plusieurs années des recherches sur des substances actives contre les mycobactéries.
Un médicament bien établi contre la tuberculose est la bédaquiline, qui est administrée pendant plusieurs mois selon un schéma thérapeutique strict. "La bédaquiline inhibe l'activité de ce que l'on appelle l'ATP synthase de l'agent pathogène. Il s'agit d'une enzyme complexe qui est responsable de la production d'énergie dans les bactéries. Si cette enzyme est désactivée, la bactérie meurt", explique Richter. Le problème : des résistances à l'antibiotique bédaquiline apparaissent déjà, bien que celui-ci ne soit utilisé à plus grande échelle que depuis dix ans.
Une équipe dirigée par Adrian Richter a maintenant synthétisé une substance active qui a le potentiel d'être utilisée même contre les agents pathogènes de la tuberculose résistants. Elle est également dirigée contre l'ATP synthase des bactéries, mais elle s'attaque à un autre site de l'enzyme que la bédaquiline. "La base chimique est constituée par ce que l'on appelle des amides d'acide carré. Ces composés sont appelés ainsi parce que leur structure de base est effectivement carrée. Leur structure chimique permet d'intégrer différents groupes de molécules et de modifier les propriétés de manière ciblée dans une sorte de finalisation chimique", explique Richter. Les amides d'acide carré font l'objet de recherches depuis quelques années, mais les représentants synthétisés jusqu'à présent ne sont pas adaptés comme médicaments en raison de leur instabilité métabolique et de leur toxicité vis-à-vis des cellules du corps.
La nouvelle substance active portant le code PRP020 ne présente pas ces inconvénients. Il s'agit du candidat le plus prometteur parmi les nombreuses variantes produites dans le cadre de l'étude menée à la MLU. Des tests ultérieurs, effectués aussi bien sur des bactéries de la tuberculose que sur des enzymes ATP synthases isolées des bactéries, ont attesté de la grande efficacité du PRP020. D'autres études ont en outre montré que la substance active n'est pas toxique pour les cellules de mammifères et qu'elle n'est dégradée que lentement par les enzymes hépatiques. L'équipe de Halle a été soutenue par des chercheurs du Leibniz Lungenzentrum Borstel, du Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland ainsi que par d'autres institutions scientifiques en Allemagne, aux États-Unis et au Canada.
Après le succès des travaux préliminaires en laboratoire, les pharmaciens espèrent passer rapidement à la phase suivante de la recherche : des essais sur des modèles animaux doivent montrer comment le principe actif candidat se comporte dans un organisme vivant. Ce n'est qu'ensuite qu'il pourra être testé dans des études cliniques sur des patientes et des patients. "Nous sommes optimistes, mais nous devons aussi dire clairement que nous ne pourrons probablement pas dire avec plus de précision avant quelques années si un médicament prêt à être commercialisé pourra être développé à partir de nos substances", explique Richter. Selon lui, l'expérimentation et le développement de nouveaux médicaments est un processus complexe, long et coûteux, qui est finalement réalisé par l'industrie pharmaceutique.
Les nouvelles substances actives à base d'amide d'acide quadratique ne s'attaquent pas seulement aux agents pathogènes de la tuberculose. Adrian Richter s'intéresse également à d'autres mycobactéries, comme le Mycobacterium avium. Ce germe, qui est par nature résistant à de nombreuses substances antibactériennes, se niche souvent dans les poumons des patients atteints de mucoviscidose et y provoque de graves lésions tissulaires. "Nos tests ne montrent certes pas encore les mêmes effets puissants que contre les bactéries de la tuberculose, mais l'attaque de l'ATP synthase des mycobactéries est généralement prometteuse. Nous allons poursuivre dans cette voie", conclut Adrian Richter.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Allemand peut être trouvé ici.
Publication originale
Paul R. Palme, Shipra Grover, Rana Abdelaziz, Lea Mann, Andreas M. Kany, Lina Ouologuem, Karin Bartel, Lindsay Sonnenkalb, Norbert Reiling, Anna K. H. Hirsch, Dirk Schnappinger, John L. Rubinstein, Peter Imming, Adrian Richter; "Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Mono- and Diamino-Substituted Squaramide Derivatives as Potent Inhibitors of Mycobacterial Adenosine Triphosphate (ATP) Synthase"; Journal of Medicinal Chemistry, 2025-11-24
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