La comprensión emerge: los científicos del MBL visualizan la creación de condensados
Uno de los enigmas de la vida es la emergencia, cuando el todo se convierte en más que sus partes. Las bandadas de pájaros pueden cambiar instantáneamente de dirección cuando aparece un depredador, guiadas no por un pájaro líder, sino por una inteligencia colectiva que ningún pájaro puede poseer por sí solo.
Multitud de moléculas revolotean caóticamente en una célula, pero algunas se encuentran, interactúan y dan lugar a sofisticadas estructuras y funciones celulares que no podrían haberse predicho estudiando las moléculas por sí solas.
Comprender cómo surgen las propiedades emergentes en las células -en este caso, cómo se forman espontáneamente gotas líquidas llamadas condensados a partir de moléculas en rápido movimiento- "es un problema realmente difícil, sobre todo si queremos conectar las propiedades moleculares con las propiedades de los condensados", afirma Michael Rosen , científico Whitman del Laboratorio Biológico Marino (MBL) del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas.
Pero esta semana en Science, Rosen y otros 10 miembros de una gran colaboración del MBL, el Consorcio de la cromatina, proponen un modelo largamente esperado sobre cómo las propiedades de un condensado pueden surgir de las propiedades de las moléculas individuales que lo componen.
Sus descubrimientos se centran en la cromatina, el material densamente compactado de los cromosomas que contiene nuestra información genética -largas cadenas de ADN- enrolladas firmemente alrededor de proteínas.
En el estudio, los científicos combinaron dos potentes tecnologías -imágenes (crioET) para visualizar las unidades básicas de la cromatina (los nucleosomas) y simulaciones informáticas avanzadas para explorar cómo esas unidades se unen para formar condensados- "para darnos una visión de un condensado que no habíamos tenido antes, en términos de detalle y nivel de comprensión", dice Rosen.
En la cromatina, los nucleosomas están unidos como cuentas de un collar por tramos de ADN enlazador. Resulta que la longitud del ADN enlazador es muy importante para determinar la estructura de los nucleosomas sucesivos en la cadena, y esas estructuras de nucleosomas definen en última instancia cómo se unen las moléculas para formar el condensado.
Más allá de la cromatina, el nuevo trabajo proporciona un modelo para estudiar y comprender la organización y función de muchos tipos de condensados. Estas manchas sin membrana desempeñan muchas funciones importantes en toda la célula, desde la regulación de la expresión génica hasta la respuesta al estrés.
Comprender cómo se forman y funcionan estas estructuras en forma de gota puede ayudar a los investigadores a entender qué ocurre cuando la condensación se tuerce, un factor que puede contribuir a diferentes enfermedades, desde las neurodegenerativas hasta el cáncer.
"Gracias a esta investigación, comprenderemos mejor cómo una condensación anómala puede dar lugar a distintas enfermedades y, potencialmente, eso podría ayudarnos a desarrollar una nueva generación de terapias", afirma Huabin Zhou, científico postdoctoral del Laboratorio Rosen y autor principal de la nueva investigación.
Imagen reconstruida de la unidad básica de la cromatina, el nucleosoma. Los nucleosomas se unen entre sí como cuentas de un collar, conectadas por tramos de ADN enlazador. Para formar un condensado, estos hilos se unen entre sí para crear una gran red.
Zhou et al., Science, 2025
El papel esencial del MBL
Desde que se observó la formación de condensados en células vivas durante el curso de Fisiología del MBL de 2008, "uno de los objetivos más antiguos de la comunidad ha sido conectar el modo en que se comportan las moléculas con el modo en que se comportan los condensados", afirma Rosen.
En 2012, en un importante artículo publicado en Nature, el laboratorio de Rosen propuso un mecanismo bioquímico para la formación de condensados in vitro . Y siete años más tarde, su laboratorio fue el primero en reconocer formalmente la capacidad de la cromatina para formar condensados .
Sin embargo, la visualización de la transición real de un conjunto de moléculas a una gota líquida seguía siendo difícil de entender.
"Es una transición de escalas", afirma Rosen. "Las moléculas están a escala nanométrica y los condensados a escala micrométrica, y los condensados tienen propiedades propias de su escala, como la viscosidad. No se puede hablar de la viscosidad de una molécula. La viscosidad es algo que surge cuando se juntan miles o millones de moléculas para formar un líquido".
El Consorcio de la Cromatina lleva tres veranos reuniéndose en el MBL. Los datos de crio-ET (imágenes), que obtuvieron en el HHMI Janelia y llevaron a Woods Hole, les mostraron dónde se encontraban las unidades de cromatina (los nucleosomas). En el MBL se esforzaron por aumentar la resolución de los datos mediante simulaciones por ordenador dirigidas por Rosana Collepardo-Guevara, de la Universidad de Cambridge, para comprender exactamente cómo se adhieren los nucleosomas para producir el condensado.
"Para descubrir los detalles moleculares ocultos en las imágenes de crio-ET, tuvimos que diseñar un nuevo modelo informático (un modelo de grano grueso) que pudiera ampliarse a los condensados y captar fielmente la química subyacente en los nucleosomas", explica Collepardo-Guevara.
"Los modelos de grano grueso siempre simplifican la realidad; como dice el refrán, todos los modelos son erróneos, pero algunos son útiles. Lo que hizo útil el nuestro fue el MBL", afirma Collepardo-Guevara. "Estar juntos durante semanas a lo largo de tres veranos, estudiando detenidamente mapas de crioET y otros datos experimentales, probando simulaciones y debatiendo lo que los datos nos decían realmente, creó la perspectiva que este problema necesitaba. En el MBL, nuestra estrategia de simulación pasó de ser una idea a convertirse en un potente método que mi grupo no podría haber desarrollado por sí solo. El MBL aporta un nivel de concentración y de pensamiento colectivo interdisciplinar que permite hacer grandes avances."
"No sólo era difícil desde el punto de vista técnico, sino también conceptual", afirma Rosen. "Creo sinceramente que la única forma en que podríamos haberlo hecho era a través de nuestro programa conjunto en el MBL. Tuvimos que hablar y hablar y hablar y hablar sobre cómo ponerlo en práctica... Durante cuatro o seis semanas en el MBL cada verano, vivimos y respiramos juntos estas cosas."
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Publicación original
Huabin Zhou, Jan Huertas, M. Julia Maristany, Kieran Russell, June Ho Hwang, Run-Wen Yao, Nirnay Samanta, Joshua Hutchings, Ramya Billur, Momoko Shiozaki, Xiaowei Zhao, Lynda K. Doolittle, Bryan A. Gibson, Andrea Soranno, Margot Riggi, Jorge R. Espinosa, Zhiheng Yu, Elizabeth Villa, Rosana Collepardo-Guevara, Michael K. Rosen; "Multiscale structure of chromatin condensates explains phase separation and material properties"; Science, Volume 390
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