Verständnis entsteht: MBL-Wissenschaftler visualisieren die Entstehung von Kondensaten
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Eines der Rätsel des Lebens ist das Entstehen, wenn das Ganze mehr wird als seine Teile. Vogelschwärme können sofort die Richtung ändern, wenn ein Raubtier auftaucht. Sie werden nicht von einem Leitvogel geführt, sondern von einer kollektiven Intelligenz, die kein einzelner Vogel allein besitzen kann.
Heerscharen von Molekülen tummeln sich chaotisch in einer Zelle, aber bestimmte Moleküle finden zueinander, interagieren miteinander und führen zu ausgeklügelten zellulären Strukturen und Funktionen, die durch das Studium der Moleküle allein nicht vorhergesagt werden könnten.
Zu verstehen, wie emergente Eigenschaften in Zellen entstehen - in diesem Fall, wie sich Flüssigkeitströpfchen, so genannte Kondensate, spontan aus sich schnell bewegenden Molekülen bilden - "ist ein wirklich schwieriges Problem, vor allem, wenn wir die molekularen Eigenschaften mit den Eigenschaften der Kondensate in Verbindung bringen wollen", sagt Michael Rosen , ein Whitman-Wissenschaftler am Marine Biological Laboratory (MBL) der University of Texas Southwestern Medical Center.
In dieser Woche haben Rosen und 10 weitere Mitglieder einer großen MBL-Kollaboration, des Chromatin Consortium, in der Zeitschrift Science ein lang erwartetes Modell dafür vorgestellt, wie die Eigenschaften eines Kondensats aus den Eigenschaften der einzelnen Moleküle, aus denen es besteht, hervorgehen können.
Ihre Entdeckungen konzentrieren sich auf Chromatin, das dicht verdichtete Material in Chromosomen, das aus unserer genetischen Information - langen DNA-Strängen - besteht, die eng um Proteine gewickelt sind.
In der Studie kombinierten die Wissenschaftler zwei leistungsstarke Technologien - bildgebende Verfahren (cryoET) zur Visualisierung der Grundeinheiten des Chromatins (die Nukleosomen) und fortschrittliche Computersimulationen zur Erforschung der Art und Weise, wie diese Einheiten miteinander verbunden sind, um Kondensate zu bilden - "um uns einen Blick auf ein Kondensat zu ermöglichen, den wir in dieser Detailtiefe und in diesem Ausmaß noch nicht hatten", so Rosen.
Im Chromatin sind die Nukleosomen wie Perlen auf einer Schnur miteinander verbunden, und zwar durch Abschnitte von Linker-DNA. Wie sich herausstellte, ist die Länge der Linker-DNA sehr wichtig für die Struktur der aufeinander folgenden Nukleosomen auf der Schnur, und diese Nukleosomenstrukturen bestimmen letztendlich, wie sich die Moleküle zu einem Kondensat verbinden.
Über das Chromatin hinaus bietet die neue Arbeit eine Blaupause für die Untersuchung und das Verständnis der Organisation und Funktion vieler Arten von Kondensaten. Diese membranlosen Kleckse erfüllen überall in der Zelle viele wichtige Funktionen - von der Regulierung der Genexpression bis zur Reaktion auf Stress.
Wenn die Forscher verstehen, wie diese tröpfchenartigen Strukturen entstehen und funktionieren, können sie besser nachvollziehen, was passiert, wenn die Kondensation schief läuft - ein möglicher Faktor, der zu verschiedenen Krankheiten beiträgt - von neurodegenerativen Erkrankungen bis hin zu Krebs.
"Durch diese Forschung werden wir besser verstehen, wie abnormale Kondensation zu verschiedenen Krankheiten führen kann, und das könnte uns helfen, eine neue Generation von Therapeutika zu entwickeln", sagt Huabin Zhou, Postdoktorand im Rosen Lab und Hauptautor der neuen Forschungsarbeit.
Rekonstruiertes Bild der Grundeinheit des Chromatins, des Nukleosoms. Nukleosomen sind wie Perlen auf einer Schnur miteinander verbunden, die durch Abschnitte von Linker-DNA verbunden sind. Um ein Kondensat zu bilden, binden sich diese Stränge gegenseitig zu einem großen Netzwerk.
Zhou et al., Science, 2025
Die wesentliche Rolle der MBL
Seitdem die Bildung von Kondensaten in lebenden Zellen während des MBL-Physiologiekurses 2008 beobachtet wurde, war es eines der langjährigen Ziele der Gemeinschaft, das Verhalten von Molekülen mit dem von Kondensaten in Verbindung zu bringen", sagt Rosen.
Im Jahr 2012 schlug das Labor von Rosen in einem wichtigen Artikel in Nature einen biochemischen Mechanismus für die Kondensatbildung in vitro vor. Und sieben Jahre später war sein Labor das erste, das die Fähigkeit des Chromatins zur Bildung von Kondensaten formell anerkannte.
Doch die Visualisierung des tatsächlichen Übergangs von einer Ansammlung von Molekülen zu einem flüssigen Tröpfchen blieb für das Verständnis schwer zu fassen.
"Es ist ein Übergang in verschiedenen Größenordnungen", sagt Rosen. "Moleküle befinden sich auf Nanometerskalen und Kondensate auf Mikrometerskalen, und Kondensate haben Eigenschaften, die für ihre Skala einzigartig sind, wie die Viskosität. Man kann nicht von der Viskosität eines Moleküls sprechen. Viskosität ist etwas, das entsteht, wenn man Tausende oder Millionen von Molekülen zusammenbringt, um eine Flüssigkeit zu bilden."
Das Chromatin-Konsortium hat in den letzten drei Sommern am MBL getagt. Die Kryo-ET-Daten (bildgebende Verfahren), die sie am HHMI Janelia gewonnen und nach Woods Hole gebracht hatten, zeigten ihnen, wo sich die Einheiten des Chromatins (die Nukleosomen) befanden. Am MBL bemühten sie sich, diese Daten mit Hilfe von Computersimulationen unter der Leitung von Rosana Collepardo-Guevara von der Universität Cambridge auf eine höhere Auflösung zu bringen, um genau zu verstehen, wie die Nukleosomen zusammenkleben, um das Kondensat zu erzeugen.
"Um die molekularen Details aufzudecken, die in den Kryo-ET-Bildern verborgen sind, mussten wir ein neues Computermodell (ein grobkörniges Modell) entwerfen, das sowohl auf Kondensate skaliert werden kann als auch die zugrunde liegende Chemie in den Nukleosomen getreu erfasst", sagt Collepardo-Guevara.
"Grobkörnige Modelle vereinfachen immer die Realität; wie das Sprichwort sagt, sind alle Modelle falsch, aber einige sind nützlich. Was unser Modell nützlich machte, war das MBL", sagt Collepardo-Guevara. "Wenn wir drei Sommer lang wochenlang zusammensaßen, Kryo-ET-Karten und andere experimentelle Daten studierten, Simulationen testeten und darüber diskutierten, was die Daten uns wirklich sagten, erhielten wir den Einblick, den dieses Problem brauchte. Am MBL entwickelte sich unsere Simulationsstrategie von einer Idee zu einer leistungsfähigen Methode, die meine Gruppe allein nicht hätte entwickeln können. Das MBL bietet ein Maß an Konzentration und kollektivem interdisziplinärem Denken, das Durchbrüche ermöglicht."
"Es war nicht nur technisch, sondern auch konzeptionell schwierig", sagt Rosen. "Ich glaube wirklich, dass wir es nur durch unser gemeinsames Programm am MBL hätten schaffen können. Wir mussten einfach darüber reden und reden und reden und reden, wie wir das umsetzen können ... Jeden Sommer waren wir vier bis sechs Wochen am MBL und haben diese Dinge gemeinsam gelebt und geatmet.
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Originalveröffentlichung
Huabin Zhou, Jan Huertas, M. Julia Maristany, Kieran Russell, June Ho Hwang, Run-Wen Yao, Nirnay Samanta, Joshua Hutchings, Ramya Billur, Momoko Shiozaki, Xiaowei Zhao, Lynda K. Doolittle, Bryan A. Gibson, Andrea Soranno, Margot Riggi, Jorge R. Espinosa, Zhiheng Yu, Elizabeth Villa, Rosana Collepardo-Guevara, Michael K. Rosen; "Multiscale structure of chromatin condensates explains phase separation and material properties"; Science, Volume 390
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