Un único fallo enzimático provoca la pérdida de neuronas en la demencia
Investigadores del Instituto Helmholtz de Múnich, la Universidad Técnica de Múnich y el Hospital Universitario LMU de Múnich descubrieron un mecanismo que protege a las células nerviosas de la muerte celular prematura, conocido como ferroptosis. El estudio aporta las primeras pruebas moleculares de que la ferroptosis puede impulsar la neurodegeneración en el cerebro humano. Estos hallazgos abren nuevas vías para el desarrollo de futuras terapias, en particular para la demencia infantil grave de aparición temprana.
La enzima que protege las células nerviosas
¿Por qué mueren las neuronas en la demencia y puede ralentizarse este proceso? Un equipo internacional dirigido por el Prof. Marcus Conrad, Director del Instituto de Metabolismo y Muerte Celular del Helmholtz de Múnich y Catedrático de Biología Redox Traslacional de la Universidad Técnica de Múnich (TUM), describe ahora en Cell cómo se protegen las neuronas contra la muerte celular ferroptósica.
Un elemento central de este mecanismo de defensa es la selenoenzima glutatión peroxidasa 4 (GPX4). Una sola mutación en el gen que codifica la GPX4 puede alterar un componente crucial, hasta ahora desconocido, de la función de la enzima. En los niños afectados, esto provoca una demencia grave de aparición temprana. Cuando es plenamente funcional, la GPX4 inserta un bucle proteico corto -una especie de "aleta"- en la cara interna de la membrana celular neuronal, lo que permite a la enzima neutralizar sustancias nocivas conocidas como peróxidos lipídicos.
Navegando por la membrana celular
"La GPX4 es un poco como una tabla de surf", explica Conrad. "Con su aleta sumergida en la membrana celular, recorre la superficie interna y desintoxica rápidamente los peróxidos lipídicos a su paso". Una única mutación puntual hallada en niños con demencia de inicio precoz altera este bucle proteico en forma de aleta: la enzima ya no puede insertarse en la membrana correctamente para realizar su función protectora de la célula. Los peróxidos lipídicos quedan entonces libres para dañar la membrana, desencadenando la ferroptosis y la ruptura celular, y las neuronas mueren.
El estudio comenzó con tres niños de Estados Unidos que padecen una forma extremadamente rara de demencia infantil precoz. Los tres son portadores del mismo cambio en el gen GPX4, conocido como mutación R152H. Utilizando muestras de células de un niño afectado, los investigadores pudieron estudiar con más detalle los efectos de la mutación y reprogramaron las células para que volvieran a un estado similar al de las células madre. A partir de estas células madre reprogramadas, generaron neuronas corticales y estructuras tisulares tridimensionales parecidas al tejido cerebral primitivo, los llamados organoides cerebrales.
Las pruebas de laboratorio lo confirman: Sin GPX4 funcional, se desarrolla la demencia
Para entender lo que ocurre a nivel de todo el organismo, el equipo introdujo la mutación R152H en un modelo de ratón, alterando así específicamente la enzima GPX4 en distintos tipos de células nerviosas. Como consecuencia de la alteración de la función de la GPX4, los animales desarrollaron gradualmente graves déficits motores, con neuronas moribundas en la corteza cerebral y el cerebelo, y marcadas respuestas neuroinflamatorias en el cerebro, un patrón que refleja fielmente las observaciones en los niños afectados y se asemeja mucho a los perfiles de las enfermedades neurodegenerativas.
Paralelamente, los investigadores analizaron qué proteínas cambiaban en abundancia en el modelo experimental. Observaron un patrón sorprendentemente similar al observado en pacientes con enfermedad de Alzheimer: numerosas proteínas que aumentan o disminuyen en la enfermedad de Alzheimer estaban igualmente desreguladas en ratones que carecían de GPX4 funcional. Esto sugiere que el estrés ferroptósico puede desempeñar un papel no sólo en este raro trastorno de aparición temprana, sino también en formas más comunes de demencia.
Una nueva visión de las causas de la demencia
"Nuestros datos indican que la ferroptosis puede ser una fuerza impulsora de la muerte neuronal, no sólo un efecto secundario", afirma la Dra. Svenja Lorenz, una de las primeras autoras del estudio. "Hasta ahora, la investigación de la demencia se ha centrado a menudo en los depósitos de proteínas en el cerebro, las llamadas placas ß amiloides. Ahora estamos haciendo más hincapié en el daño a las membranas celulares que pone en marcha esta degeneración en primer lugar."
Los experimentos iniciales también demuestran que la muerte celular desencadenada por la pérdida de GPX4 puede ralentizarse en cultivos celulares y en el modelo de ratón utilizando compuestos que inhiben específicamente la ferroptosis. "Se trata de una prueba de principio importante, pero aún no es una terapia", afirma el Dr. Tobias Seibt, nefrólogo del Hospital Universitario LMU de Múnich y coautor del estudio. El Dr. Adam Wahida, también primer autor del estudio, añade: "A largo plazo, podemos imaginar estrategias genéticas o moleculares para estabilizar este sistema protector. Por ahora, sin embargo, nuestro trabajo permanece claramente en el ámbito de la investigación básica."
La investigación básica ayuda a comprender las enfermedades en su raíz
El estudio es el resultado de una red de investigación que ha crecido a lo largo de muchos años aunando genética, biología estructural, investigación con células madre y neurociencia, con varias docenas de científicos en múltiples centros de todo el mundo. "Hemos tardado casi 14 años en relacionar un pequeño elemento estructural aún no reconocido de una sola enzima con una grave enfermedad humana", afirma Marcus Conrad. "Proyectos como éste demuestran vívidamente por qué necesitamos financiación a largo plazo para la investigación básica y equipos multidisciplinares internacionales si queremos comprender realmente enfermedades complejas como la demencia y otras afecciones neurodegenerativas."
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Más noticias del departamento ciencias
